Дозування даптоміцину при ожирінні: розгляд стратегії фіксованих доз

Кетрін Лусарді, PharmD, BCPS-AQ ID, BCIDP *

У цій статті в літературі розглядається стратегія фіксованих доз введення даптоміцину пацієнтам із ожирінням.

Баттерфілд-Каупер Дж. М., Лодізе Т. П., Пай МП. Фіксована стратегія дозування даптоміцину залежно від ваги може покращити безпеку у дорослих із ожирінням. Фармакотерапія. 2018; 38 (9): 981-985. doi: 10.1002/phar.2157.

Даптоміцин є важливим антибіотиком, що діє проти метицилін-стійкого золотистого стафілокока (MRSA) та резистентних до ванкоміцину ентерококів (VRE). Відповідно до маркування Управління з контролю за продуктами та ліками США, даптоміцин рекомендується дозувати на основі загальної маси тіла (TBW). Це включає фармакокінетичні припущення, включаючи те, що кліренс (CL) та об'єм розподілу (Vd) пропорційно змінюються з TBW - завдяки чому дозування TBW підходить для пацієнтів із ожирінням. Якщо ХЛ не змінюється пропорційно у пацієнтів із ожирінням, це може призвести до вищого впливу наркотиків. В даний час різноманітні рекомендації щодо дозування виходять за рамки позначеного дозування 4-6 мг/кг/TBW, до 10-12 мг/кг/TBW. 1 Існує також література, де обговорюється правильна вага, яку слід використовувати для дозування, причому деякі аргументують ідеальну масу тіла2, а інші підтримують коригування маси тіла у пацієнтів із ожирінням. 3

Баттерфілд-Коупер та співавт. Мали на меті визначити, чи призводить дозування даптоміцину на основі ваги однаковою мірою у пацієнтів із ожирінням та без нього. 4 Дослідники використовували дані рівня сироватки крові з попереднього дослідження для побудови фармакокінетичних моделей та моделювання Монте-Карло.

У попередньому дослідженні 7 пацієнтам вводили дозу даптоміцину 4 мг/кг, а 8 зразків сироватки відбирали через 0,5 години через 24 години після введення. 5 У цьому дослідженні проаналізовано ці зразки на популяційній фармакокінетичній моделі (ФК), яка стратифікувалась на пацієнтів із ожирінням та без них. Була використана модель із 2 відділеннями, з інфузією нульового порядку та елімінацією першого порядку з центрального відділення. Порівнювали медіанні оцінки ФК (захворюваність ожирінням проти нонобезу), а також використовували лінійну регресію для виявлення зв'язку між даптоміцином CL та Vd та TBW.

Для моделювання 2 доз, 6 мг/кг TBW/добу та 500 мг/добу, було використано імітаційне моделювання Монте-Карло, з якого отримана зона стійкого стану під кривою (AUC0-24ss), максимальна концентрація (Cmax) та мінімальна концентрація ( Cmin) визначали.

Для аналізу ФК пацієнти з ожирінням та без них були добре підібрані на початковому рівні. Хоча відмінностей для CL, Vd та термінального періоду напіввиведення не виявлено, відмінності були виявлені в константах швидкості перенесення між відділами, які були більшими у пацієнтів із ожирінням. Враховуючи, що показники були однаковими, оскільки Vd та CL не змінювались пропорційно вазі, пацієнти з ожирінням мали б більший вплив наркотиків. Для вивчення впливу наркотиків слідчі застосували симуляцію Монте-Карло.

Для моделювання в Монте-Карло, із застосуванням дозування TBW, AUC0-24ss, Cmaxss та Cminss були у 2 рази вищими у хворих із ожирінням, порівняно з пацієнтами, які не страждають на ожиріння. Моделювання з фіксованою дозою показало подібні AUC0-24ss, Cmaxss та Cminss між групами. Дослідження також розглядало, як змодельоване дозування призвело до Cminss понад 24,3 мг/л, рівнів, які раніше були пов'язані з підвищенням рівня креатинкінази. Вагове дозування перевищувало 24,3 мг/л у 10,8% випадків, але лише 2% у моделі із фіксованою дозою.

Це не перше дослідження, яке дозволяє виявити вищий вплив даптоміцину у пацієнтів із ожирінням. Раніше було показано, що давання даптоміцину на фактичну масу тіла дало

Від 50% до 60% вища експозиція у пацієнтів із ожирінням, що схоже на 2-кратну збільшену експозицію, яку спостерігали у цьому дослідженні. 6 Дослідження, що вивчали відмінності в експозиції, мають різницю в тому, як вони контролюють функцію нирок та інші характеристики пацієнта, що ускладнює порівняння результатів між яблуками та яблуками. Подібним є те, що дозування TBW при ожирінні призводить до збільшення експозиції. Незважаючи на те, що терапевтично, ми підвищуємо дози даптоміцину все вище і вище (> 10 мг/кг TBW для VRE та MRSA), може існувати занепокоєння щодо того, що це впливає на баланс безпеки та ефективності. 7

Попередні дослідження даптоміцину також ставили під сумнів безпеку дозування даптоміцину у пацієнтів із ожирінням, причому недавнє дослідження визначило ожиріння (ІМТ> 40) як незалежний фактор ризику міопатії та рабдоміолізу. 8

Загалом, хоча це дослідження не встановлює рекомендовану фіксовану дозу для пацієнтів із ожирінням, воно виявляє, що фіксована доза заслуговує на підтримку профілів впливу наркотиків та безпеки у пацієнтів із ожирінням, подібних до таких у пацієнтів із нормальною вагою. Оскільки дози даптоміцину продовжують натискати задля ефективності, дослідження стратегій дозування повинні йти в ногу і продовжувати заповнювати порожню літературу.

Лусарді є фармацевтом з інфекційних хвороб/антимікробної допомоги в Медичному центрі Університету Арканзасу для медичних наук (UAMS), посада, яку вона обіймала з 2011 року. До UAMS вона закінчила Інститут інфекційних хвороб PGY-2 в Університеті Х'юстона/Кардинал Здоров'я. Вона є активним членом ACCP, особливо ID-PRN, а також бере участь у місцевих аптечних організаціях державного рівня. * Лусарді є членом Товариства фармацевтів-інфекціоністів

Список літератури: