Дослідження аналізує вплив генів, середовища на метаболічні захворювання

Дослідження на тваринах розглядають вплив дієти, епігенетики та препарату на діабет на фізіологію

Порівнюючи два штами мишей - один, який страждає ожирінням і діабетом на дієті з високим вмістом жиру, а інший - стійким до режиму з високим вмістом жиру - дослідники з Медичної школи Перельмана при Університеті Пенсільванії виявили зміни у всьому геномі, спричинені дієта з високим вмістом жиру.

Команда під керівництвом доктора медицини Реймонда Соччо, доцента медицини та доктора медичних наук Мітчелла Лазара, директора Інституту діабету, ожиріння та метаболізму, опублікувала свої висновки в Інтернеті в Journal of Clinical Investigation (JCI) ).

"Ми зосередилися на епігеномі, тій частині геному, яка не кодує білки, а керує експресією генів", - сказав Лазар.

Їхні дослідження показують, що люди, які можуть бути генетично сприйнятливими до ожиріння та діабету 2 типу через низький рівень білка, який допомагає клітинам спалювати жир, можуть отримати користь від процедур, які в кінцевому рахунку збільшують молекулу спалювання жиру.

Команда вивчила взаємодію генів та навколишнього середовища двох типів білої жирової тканини - підшкірного жиру (під шкірою) та вісцерального жиру навколо органів черевної порожнини. Останнє сильно корелює з метаболічними захворюваннями. Цей вісцеральний жир показує основні зміни експресії генів при ожирінні, спричиненому дієтою. Дослідження JCI підтвердило цю взаємозв'язок - і що важливо - поширило ці висновки, щоб показати, що епігеном у вісцеральному жирі також змінюється під час дієти з високим вмістом жиру.

Індуковані дієтою епігеномні зміни в жирових клітинах відбуваються в гістонах - білках, які упаковують і впорядковують ДНК в ядрі, що впливає на експресію генів - у всьому геномі. Також відбулися зміни у зв’язуванні з ДНК основного білка жирових клітин, фактора транскрипції, званого PPARgamma.

Наступна команда обробила мишей з ожирінням препаратом розиглітазон, який націлений на PPARgamma в жирі для лікування діабету у людей. "Хоча миші з ожирінням, які отримували наркотики, були більш чутливими до інсуліну, ми з подивом побачили, що препарат мало впливав на експресію генів у вісцеральному жирі", - сказав Соччо. "Це змусило нас поглянути на підшкірний жир, і ми виявили, що це депо набагато більше реагує на препарат".

"Ці результати є клінічно значущими і свідчать про те, що" погані "метаболічні ефекти ожиріння виникають у вісцеральному жирі, тоді як" хороші "ефекти розиглітазону та інших подібних препаратів виникають у підшкірному жирі", - сказав Лазар.

Зокрема, індуковані наркотиками зміни, виявлені ними в підшкірному жирі, відображали явище побуріння, при якому білий жир набуває характеристик коричневого жиру, як правило, у відповідь на вплив холоду або певних гормонів та препаратів.

Білий жир накопичує енергію, тоді як коричневий жир розсіює енергію, виробляючи тепло, опосередковане від’єднанням білка 1 або UCP1. Найцікавіше відкриття дослідження, зазначають автори, стосується UCP1.

Вони показали, що розиглітазон, як очікувалося, збільшує експресію Ucp1 як у схильних до ожиріння, так і до стійких до ожиріння штамів мишей. Однак у підшкірному жирі мишей, стійких до ожиріння, експресія Ucp1 була високою навіть за відсутності препарату. "Але справжнє здивування відбулося, коли ми розглянули потомство батьків, стійких до ожиріння та схильних до ожиріння, які мають одну з версій гена Ucp1 кожного з батьків", - сказав Соччо.

Вражаюче, вони виявили, що версія гена Ucp1, схильного до ожиріння, миші має нижчу експресію та менше зв'язування PPARgamma, ніж версія, стійка до ожиріння. Цей дисбаланс показує, що штам Ucp1, схильний до ожиріння, є генетично дефектним, оскільки він менш активний, ніж версія іншого штаму, навіть коли обидва присутні в одному ядрі клітини.

В своїх останніх експериментах команда запитала, що відбувається, коли активація коричневого кольору та експресія Ucp1 активується за допомогою розиглітазону або впливу холоду, як факторів навколишнього середовища. Вони виявили, що в обох випадках загальна експресія Ucp1 зростає, як очікувалося, але дефектна версія Ucp1, схильна до ожиріння, тепер досягає рівних рівнів до версії стійкого до ожиріння штаму.

"Важливо те, що ми змінювали оточення миші лише за допомогою препарату або температури, а не фактичної послідовності ДНК гена Ucp1", - сказав Лазар. "Ми вважаємо, що цей результат вказує на епігеномне врятування експресії Ucp1 в підшкірно-жирових клітинах".

Група продовжує дослідження на мишах з використанням біоптатів людського жиру, щоб з'ясувати точні відмінності послідовності ДНК, що відповідають за змінну експресію Ucp1, як у мишей, так і у людей.

Актуальність цього дослідження поширюється навіть за межі UCP1 та ожиріння. "Вважається, що багато варіантів генів надають свої наслідки шляхом остаточного зміни рівня експресії генів, і це дослідження показує, що генетичну схильність до зміненої експресії генів можна виявити, а потім подолати за допомогою лікування", - сказав Лазар. "Це мрія точної медицини, і, сподіваємось, наше дослідження є кроком у цьому напрямку".