Діагностика: відсутність суті

Предмети

Звичайне виявлення запущеної жирової хвороби печінки залежить від біопсії. Менш обтяжливі методи можуть допомогти врятувати життя.

Діагностика: відсутність суті

Пристрій FibroScan - це неінвазивний інструмент, який використовує ультразвук для виявлення фіброзу печінки.

Людині, яка не відчуває явних ознак хвороби, ідея пробити дірку в печінці важко продати. Отвір крихітний - просто діаметром порожнистої голки - і такі біопсії залишаються єдиним надійним інструментом гепатолога для безпосередньої оцінки підпільної шкоди, завданої печінці безалкогольним стеатогепатитом (NASH). NASH є запущеною та важкою формою неалкогольної жирової хвороби печінки (НАЖХП), захворювання, пов'язаного з ожирінням та діабетом. Проте деякі люди все ще уникають процедури через занепокоєння щодо безпеки та дискомфорту.

"Багато пацієнтів кажуть, що їм не потрібна біопсія, і що вони намагатимуться схуднути в першу чергу", - каже Мішель Лай, гастроентеролог медичного центру діаконессів Бет Ізраїль у Бостоні, штат Массачусетс. "Потім вони повертаються і не втрачають вагу, і ми бачимо, що ризик для їх печінки зріс". Процедура біопсії, як правило, безпечна, але рідкісні ускладнення, які трапляються, можуть бути серйозними, включаючи неконтрольовану кровотечу з печінки - і навіть смерть, приблизно для 1 з 10000 реципієнтів.

Біопсія печінки також не дуже підходить для відстеження стану, який є настільки поширеним і важким для виявлення, при якому багато людей, що перебувають у групі ризику, залишаються в основному без симптомів до початку сильних рубців (цирозу). Лоран Кастера, гепатолог лікарні Божона при університеті Парижа Дідро у Кліші, Франція, підрахував, що близько 25% населення його країни мають ту чи іншу форму НАЖХП. "У Франції недостатньо гепатологів для проведення цих біопсій печінки, - говорить він, - і ще менше патологоанатомів, які могли б їх інтерпретувати".

Це залишає лікарів у зв’язку, але з’являються неінвазивні альтернативи. Жоден ще не є витонченим або достатньо надійним, щоб регулярно проводити впевнене діагностичне «так» або «ні», яке може надати біопсія. Однак ці методи дають клініцистам швидший і приємніший спосіб проведення сортування на людях з високим ризиком розвитку НАСГ. І вони могли б навіть допомогти реалізувати мету впровадження широкомасштабного скринінгу для всієї громади, щоб перехопити стан задовго до його розвитку.

Жорсткий опір

Головною ознакою НАЖХП є стеатоз - накопичення жиру в печінці. Деякі люди з таким захворюванням також отримують рубцеву тканину печінки через процес, відомий як фіброз. Багато людей ніколи не прогресують після цієї стадії, але ті, хто продовжує розробку NASH, зазнають пошкодження запалення та погіршення фіброзу. Це може призвести до цирозу та печінкової недостатності, хоча своєчасне виявлення запущеного фіброзу може допомогти повернути печінку з краю. "Навіть на початку цирозу печінки, якщо ви дійсно сильно схуднете, все одно є певна можливість зміни", - говорить Лай.

Протягом останніх 15 років дедалі більше лікарів використовували неінвазивний інструмент під назвою FibroScan для виявлення фіброзу печінки. FibroScan заснований на техніці, яка називається перехідною еластографією, в якій ультразвук використовується для визначення ригідності печінки. "Це методика догляду, яка є широко доступною та простою у використанні", - каже Кастера. Перехідна еластографія правильно ідентифікує цироз принаймні 90% випадків, але Кастера каже, що FibroScan краще виключає важкий фіброз або цироз, ніж позитивний діагноз.

Для менш серйозних діагнозів перехідна еластографія може дати ненадійні результати. У деяких випадках це пов’язано з іншими фізіологічними факторами, що впливають на ригідність печінки, включаючи сильне накопичення жиру - або навіть просто їжу перед скануванням. Особливе занепокоєння викликає те, що засіб погано працює у людей, які мають особливо високий ризик розвитку НАЖХП. "Тест не вдається, оскільки маса тіла зростає", - пояснює Рохіт Лумба, гастроентеролог з Каліфорнійського університету в Сан-Дієго. "Коли у вас є люди з індексом маси тіла 40, тест має обмежене значення". Він зазначає, що це може бути проблематично для Сполучених Штатів, які мають один із найвищих випадків ожиріння у світі. Оновлена версія зонда FibroScan, здається, частково подолала цю проблему.

Для більшої точності Loomba надає перевагу підходу, який використовує звичайний магнітно-резонансний томограф (МРТ) для відображення масштабів фіброзу в печінці. Підхід, відомий як магнітно-резонансна еластографія (МРЕ), "є, мабуть, найкращим для виявлення розвиненого фіброзу та цирозу печінки", говорить Лумба, хоча він визнає, що його висока вартість зменшить шанс на широке його використання. Виконання МРТ у пацієнтів із ожирінням також може бути проблематичним, оскільки потрібні спеціалізовані інструменти, які вміщують більші тіла. Однак було показано, що MRE є перспективним інструментом в контексті клінічних випробувань, особливо в поєднанні з іншою методикою, заснованою на МРТ, яка називається фракціонуванням жирової тканини (PDFF), яка точно вимірює стеатоз. Лумба та його колеги першими продемонстрували силу цієї пари 1, яку вони використовували для моніторингу реакції людей з НАСГ на препарат езетиміб, потенційне лікування.

Кредит: Лоран Кастера

Читання FibroScan від людини з підозрою на безалкогольну жирову хворобу печінки.

Навіть без безпосереднього спостереження за пошкодженнями, спричиненими фіброзом, клініцисти можуть отримати важливу інформацію, контролюючи стеатоз за допомогою методів PDFF або УЗД. "Стеатоз - це перше, що зникає, якщо ви починаєте впроваджувати зміни у спосіб життя", - говорить Влад Раціу, гепатолог з Університету П'єра та Марії Кюрі в Парижі. Цей ефект робить цінним вимірювання кількості жиру в печінці та того, як він змінюється у відповідь на втручання. Такий моніторинг також може допомогти у визначенні прогнозу, оскільки саме накопичення жиру підживлює фіброз у печінці. Близько 25 клінічних досліджень використовували MRE – PDFF для вимірювання реакції жирової хвороби печінки на лікування, говорить Лумба. "Якщо ви можете сказати, що ви зменшили жир у печінці на 30% або 40%, це означає покращення НАСГ після біопсії", - говорить він.

Відсутні маркери

Для багатьох захворювань зразок крові може запропонувати корисну інформацію про те, що відбувається глибше в організмі. Але нинішній арсенал аналізів крові на НАЖХП викликав у клініцистів бажання. "Я ними не надто користуюся", - каже Лай. "Коли я подивився дані, я не був настільки переконаний".

Найбільш широко використовуваним показником для моніторингу фіброзу на основі крові є, мабуть, показник фіброзу NAFLD, який неодноразово перевірявся в ході клінічних випробувань і поєднує дані про індекс маси тіла та рівні цукру в крові та рівня ферментів печінки. Як і у випадку з FibroScan, показник фіброзу NAFLD найкраще підходить для виявлення тих, хто має найнижчий ризик розвитку захворювання, лише 4% випадків запущеного фіброзу були пропущені. Недоліком є те, що фіброз виявляється помилково майже у 50% обстежених. Клініцисти також розробили та перевірили кілька аналізів крові, але жоден з них не є ідеальним. "Усі вони мають точність діагностики 80% або менше, і це не те, на чому ми можемо базувати клінічне рішення", - говорить Лумба.

Найбільшою незадоволеною потребою є біологічний показник (біомаркер), за допомогою якого можна відрізнити легкий фіброз, який асоціюється зі стеатозом, від більш важкого та агресивного фіброзу, який сприяє НАСГ. Значною перешкодою для відкриття біомаркерів є природа жирової хвороби печінки, яка має тривалий і складний прогрес, який, як виявилося, важко розплутати. "Вам потрібно ідентифікувати цих пацієнтів за допомогою біопсії печінки, а потім вам потрібно спостереження протягом 10 або 20 або 30 років", - говорить Кастера. "Такі дослідження важко виконати". NASH є динамічним, що зумовлюється як внутрішніми фізіологічними процесами, так і способом життя кожного пацієнта. Тенденція захворювання до непередбачуваного просування або відступу, оскільки люди набирають або втрачають вагу, ускладнює моніторинг, каже Лай.

Наплив кандидатів на наркотики для лікування НАСГ стимулює подальший інтерес до розробки аналізів крові, які в кінцевому підсумку можуть позбавити учасників випробувань наркотиків від декількох раундів біопсії. Наприклад, біофармацевтична компанія Genfit, розташована поблизу міста Лілль у Франції, використовує дослідження препарату елафібранор як можливість розробити та оцінити діагностичні тести, які вимірюють рівні білків та малих молекул, що регулюють ген, відомі як мікроРНК, виявлені в крові, що вказує наявність активного захворювання. Раціу також бачить потенціал у тестах крові, розроблених Nordic Bioscience у місті Херлев, Данія, та Брістоль-Майєрс Сквібб з Нью-Йорка, які виявляють продукти синтезу або деградації колагену - структурного білка, що має центральну роль у фіброзі. "Зараз ви можете сказати, на якій стадії фіброзу ви перебуваєте, але це не говорить про те, наскільки сильно працює двигун", - говорить він. "Існує кілька цікавих та перспективних показників, які випливають із вимірювань цих побічних продуктів". Він також вказує на багатонаціональні зусилля, які зосереджуються конкретно на проблемі біомаркерів сироватки крові, включаючи європейський проект під назвою LITMUS, який контролюється Ініціативою інноваційних лікарських засобів, державно-приватним партнерством із Брюсселем.

Хоча клініцисти звикли звертатися до крові за відповідями, інші продукти організму також можуть надати корисні діагностичні підказки. Лумба співпрацював з Інститутом Дж. Крейга Вентера в Ла-Хойї, штат Каліфорнія, щоб продемонструвати, що фекалії можуть дати уявлення про жирову хворобу печінки. Команда провела опитування геномів кишкових бактерій у 86 осіб з НАЖХП та легким або важким фіброзом, як визначено при біопсії печінки 2. Результати показали чіткі та вимірювані відмінності між популяціями мікробів, які були пов’язані з ранньою стадією захворювання або передовою хворобою, та з більшою діагностичною потужністю, ніж більшість існуючих аналізів крові. "Ми були здивовані точністю, яку отримали", - говорить Лумба. "Ми перевірили це в незалежній когорті пацієнтів з цирозом та контролем, і зараз ми проводимо валідаційні дослідження".

Контроль натовпу

Навіть якщо жоден із цих діагностичних інструментів не готовий замінити біопсію, комбінація обох підходів може допомогти клініцистам просочити велику кількість осіб, яким загрожує розвиток НАЖХП - особливо з огляду на те, що основні фактори ризику добре встановлені. "Якщо у вас діабет, вам 50 або більше років, і у вас ожиріння, вам потрібно пройти обстеження", - говорить Лумба.

Але деякі клініцисти бачать необхідність більш агресивного нагляду. У листопаді минулого року Кастера та його колеги закликали перевірити загальну популяцію 3. "Ви можете почати з біомаркерів, тому що у великій популяції легко зробити аналізи крові, і ви можете позбутися більшості людей, які не перебувають у групі ризику", - говорить він. "Тоді ви можете виконати транзиторну еластографію і, зрештою, біопсію". Кастера посилається на скринінгові дослідження, які вказують, що 5,6–7,5% населення може мати при собі фіброз печінки, не усвідомлюючи цього - і що 0,6–0,7% цих людей вже матимуть ознаки цирозу 3. Він каже, що багато лікарів загальної практики та навіть фахівці з ожиріння та діабету можуть не усвідомлювати, що їх пацієнти мають ризик важкого ураження печінки.

Формування обізнаності про стан здоров’я печінки є мотивуючим фактором для Лумби, який зазначає, що існують інші важливі фактори, що схильні до НАСГ, які лише зараз стають ясними - наприклад, наявність безпосереднього члена сім'ї з цирозом, пов'язаним з НАЖХП, що може збільшити ризик до дванадцяти разів 4. "Я не хочу чекати, поки люди помруть від цирозу або хвороби печінки, а скоріше почну діяти зараз, щоб щось виявити", - говорить він. "Ми можемо ще не мати ідеального біомаркера, але пильність дуже важлива".