“Дефіцит” мітохондрій у м’язах не спричиняє резистентності до інсуліну

Анотація

Ці статті супроводжувались публікацією ряду досліджень, які показали, що у пацієнтів з T2DM, людей, що страждають ожирінням, резистентних до інсуліну та худих інсулінорезистентних нащадків батьків-діабетиків, вміст мітохондрій у м’язах зменшується на 30% (8–11), що свідчить про те, що єдиною аномалією є зменшення розміру або кількості мітохондрій на 30%. Механізм, відповідальний за зменшення мітохондріального вмісту скелетних м'язів діабету, не відомий. Припускають, що зменшення мітохондрій зумовлене порушенням дії інсуліну (12). По-друге, він опосередкований окислювальним стресом (13). Третя - це через низьку фізичну активність. Інша можливість полягає в тому, що це генетично детерміновано, тобто, що це генетична ознака, яка пов’язана з генетичною схильністю до розвитку резистентності до інсуліну та T2DM. Ця третя можливість припускається висновками, що скасування T2DM за рахунок втрати ваги не призводить до нормалізації вмісту мітохондрій у м’язах (14), а деякі худі нащадки батьків з діабетом є резистентними до інсуліну та мають знижений вміст м’язів у мітохондріях (10).

В результаті багатьох досліджень, які показують, що у хворих на Т2ДМ, інсулінорезистентних людей із ожирінням та резистентних до інсуліну нащадків батьків з діабетом, загалом зниження мітохондрій м’язів на 30%, з’являється гіпотеза про те, що інсулінорезистентність опосередковується дефіцитом м’язових мітохондрій. мати значне визнання (15,16). Припускаючи, що дефіцит мітохондрій спричиняє резистентність до інсуліну, оскільки ці два явища відбуваються разом, тобто з цим, отже, через це є логічною помилкою. Кореляція не дає ніякої інформації щодо причинності. Це піднімає питання, чи існують наукові докази на підтвердження гіпотези? Як було розглянуто у наступних трьох розділах, відповідь - ні, наявні експериментальні дані показують, що зменшення м’язових мітохондрій не спричиняє резистентності до інсуліну.

ЧИ ЗНИЖЕННЯ В МІТОХОНДРІЇ ПЕРЕДШИЛО РОЗВИТКУ ІНСУЛІНОВОЇ ОПОРНОСТІ?

У світлі цих висновків здається очевидним, що дефіцит мітохондрій не є необхідним для розвитку резистентності до інсуліну, і що, принаймні в моделі жирних щурів, резистентність до інсуліну розвивається, незважаючи на збільшення м'язових мітохондрій. Про те, що резистентність до інсуліну також не обумовлена дефіцитом мітохондрій у людей, свідчить висновок, що інсулінорезистентні азіатські індіанці з T2DM мають м'язову мітохондріальну здатність до окисного метаболізму, подібну до індіанців недіабетиків і вищих, ніж у здорових північноамериканців Північної Європи. походження (28).

ЧИ ЗНИЖЕННЯ МИШОЙ МІТОХОНДРІЇ ПРИЧИНИТЬ СТІЙКІСТЬ ІНСУЛІНУ?

У попередньому дослідженні нашої групи ми створили трансгенних мишей, які експресували роз'єднання білка-1 (UCP-1) у скелетних м'язах (32). Початковою метою цього дослідження було визначити вплив помірного зниження стійкої концентрації АТФ на біогенез мітохондрій. Однак кількість UCP-1, експресоване в м'язах трансгенних мишей, було занадто великим, що призвело до порушення структури мітохондрій (рис. 1) і спричинило значне зниження рівня ключових білків мітохондріальних ферментів. Механізм, за допомогою якого високий вміст UCP-1 пошкоджує мітохондрії м’язів, невідомий. Незважаючи на серйозне зниження функції мітохондрій та пов’язане з цим накопичення великої кількості внутрішньом’язових ліпідів (рис. 1), спостерігалося значне збільшення активності транспорту глюкози в базальних та стимульованих інсуліном м’язах (32).

Електронно-мікроскопічні зображення м’язів мишей дикого типу (A і C) та м’язів мишей з сильно порушеними мітохондріями, спричиненими високою надмірною експресією роз’єднуючого білка 1 (UCP-H) (B, низьке збільшення; D, велике збільшення). * Великі краплі ліпідів, що оточують аномальні мітохондрії. Передруковано з дозволу Han et al. (32).

У 2010 році Келлі та його колеги (33) опублікували статтю, в якій дійшли висновку, що резистентність до інсуліну при T2DM опосередкована дефіцитом ферментів електронно-транспортного ланцюга (ETC) без дефіциту цитратного циклу або ферментів шляху окислення жирних кислот. Вони постулювали, що це призводить до дисбалансу між ETC і цитратним циклом та шляхами окислення жирних кислот, і що цей дисбаланс спричиняє резистентність до інсуліну. Це твердження викликає подив, і тому, що їхні первинні повідомлення про те, що пацієнти з Т2ДМ мають “мітохондріальну дисфункцію”, в основному базувались на виявленні зниження вмісту цитрат-синтази (1,3) та карнітину пальмітилтрансферази (2), а також тому, що дослідження Pospisilik et ін. (30) та Wredenberg et al. (29) показали, що важкий дефіцит ферменту ETC призводить до поліпшення дії інсуліну.

АТФ (A), AMP (B), активність кіназ AMP (C), білок GLUT4 (D), а також базальний та стимульований інсуліном рівень транспорту 2-дезоксиглюкози (E) у м'язах контрольних мишей та мишей з високою надмірною експресією білка, що роз'єднує 1 (UCP-H) та серйозне порушення мітохондрій. * P O 2max ∼26 мл O2 ⋅ кг −1 ⋅ хв −1 (6), здатні здійснювати достатньо енергійні фізичні вправи, щоб збільшити в усьому організмі швидкість поглинання/окислення субстрату O2 ∼8–9 разів. Оскільки м’язова маса, яка бере участь у вправі, складає ~ 20% маси тіла, це означає, що м'язи пацієнтів з Т2ДМ мають досить високу дихальну здатність, щоб збільшити окислення субстрату в 40 разів. У світлі цієї величезної резервної здатності очевидно, що на 30% нижчий вміст мітохондрій, ніж нормальний, недостатній, щоб обмежити окислення субстрату в спокої в м’язах хворих на Т2ДМ або, отже, спричинити зменшення АТФ або збільшення АМФ та активність кіназ AMP.

З багатьох досліджень видно, що дефіцит/дисфункція мітохондрій досить сильна, щоб обмежити окислення жиру в спокійних м'язах, збільшує реакцію на інсулін, що дефіцит мітохондрій не відіграє ролі в опосередкуванні інсулінорезистентності.

ЧИ ЗНИЖАЄ МІТОХОНДРІАЛЬНА НЕДОСТАТОЧНІСТЬ ОКСИДАННЯ ТВАРИНУ У ХВОРИХ НА Т2ДМ І ІНСУЛІНОВОСТОЙКИХ ТОЛЬКИХ?

Раніше широко прийнятою гіпотезою було те, що резистентність до інсуліну опосередковується підвищеним окисленням жиру. Ця гіпотеза базується на знахідці Randle et al. (48), що окислення жиру гальмує засвоєння та метаболізм глюкози і, отже, називається “кругообіг жирних кислот Рендла”. Докази ефекту Рендла у людей, резистентних до інсуліну, були надані DeFronzo та його колегами (41), які виявили, що окислення жиру збільшується у пацієнтів з T2DM та у людей, що страждають ожирінням, резистентних до інсуліну, порівняно з нормальними суб'єктами контролю. Більшість інших досліджень, що порівнюють окислення жиру в нормальних контрольних групах із хворими на Т2ДМ та/або з страждаючими ожирінням резистентними до інсуліну, також показали, що окислення жиру збільшується у резистентних до інсуліну осіб із ожирінням та пацієнтів з Т2ДМ (7,37,41–47).

На закінчення, відповідь на три запитання, розглянуті в цій статті про контрапункт, явно не. Замість зменшення мітохондрій, збільшення біогенезу мітохондрій відбувається в скелетних м’язах одночасно з розвитком м’язової резистентності до інсуліну (21, 22). Замість того, щоб викликати інсулінорезистентність, зменшення мітохондрій або порушення функції мітохондрій, досить серйозні, щоб обмежити окислення жиру в м’язах, що відпочивають, призводить до збільшення транспорту глюкози, стимульованого базальним та інсуліном, до скелетних м’язів та покращення толерантності до глюкози (29–32,34). Замість зменшення окислення жиру в м'язах, більшість досліджень показують, що окиснення жиру збільшується у людей із ожирінням, резистентних до інсуліну та пацієнтів з T2DM (7,37,41-47).

ПОДЯКИ

Дослідження автора підтримується грантом Національного інституту охорони здоров’я AG00425 від Національного інституту старіння та грантом Фонду довшого життя.

Не повідомлялося про потенційні конфлікти інтересів, що стосуються цієї статті.

Автор вдячний Вікторії Рекамп за допомогу у підготовці рукопису.

Виноски

Див. Супровідні статті, с. 1032 та 1041.