Імунодефіцит

Опубліковано в березні 2017 р. * Оновлено в листопаді 2017 р

Порушення імунодефіциту призводять до повного або часткового порушення імунної системи. Первинні імунодефіцити є наслідком генетичних дефектів, а вторинні імунодефіцити спричинені чинниками зовнішнього середовища, такими як ВІЛ/СНІД або недоїдання. Цей брифінг пояснює два різні типи імунодефіцитів та спосіб їх лікування в даний час. У ньому також обговорюються майбутні дослідження, необхідні в цій галузі для розробки кращих лікувальних методів лікування цих імунних розладів.

Ключові моменти

Порушення імунодефіциту призводять до часткового або повного погіршення імунної системи, внаслідок чого пацієнт не може ефективно вирішити інфекції або захворювання.
Порушення імунодефіциту можуть мати як первинний, так і вторинний характер. Існує понад 300 форм первинного імунодефіциту, і, хоча і рідко, стан може загрожувати життю.
Вторинні імунодефіцити є наслідком захворювання або інших факторів навколишнього середовища, що послаблюють імунітет.
Незважаючи на те, що страждає менша кількість пацієнтів, ніж інші класи імунних захворювань, пацієнти з імунодефіцитом можуть потребувати дорогої остаточної терапії (наприклад, трансплантація кісткового мозку) або можуть залишатися пацієнтами протягом усього життя зі складними потребами в догляді, а навантаження на NHS є значним.
Імунологічні дослідження дають надію на вдосконалення лікувальних методів лікування шляхом розвитку нових технологій. Продовження та збільшення інвестицій є критично важливими для забезпечення реалізації цих потенційних авансів.

Вступ

У здорових людей імунна відповідь складається з двох фаз. Перша лінія захисту - це вроджена система, що складається з спеціалізованих клітин, що забезпечують швидку реакцію, яка не пристосована до конкретного мікроба, який проник в організм. Іноді це може очистити інфекцію самостійно, але зазвичай вроджена реакція буде містити інфекцію досить довго, щоб адаптивна імунна система активувалась. Адаптивна реакція - це друга лінія оборони, на яку потрібно кілька днів. Реакція специфічна для мікроба і залишає стійку імунну пам’ять, що робить реакцію на майбутню реінфекцію більш ефективною (див. Тут для отримання додаткової інформації). У людини з розладом імунодефіциту порушується один або кілька компонентів адаптаційної або вродженої імунної відповіді, внаслідок чого організм не може ефективно вирішити інфекції або захворювання. Це призводить до того, що імунодефіцитні особи мають високий ризик повторної інфекції та вразливі до умов, які зазвичай не турбують здорових людей.

Існує два типи розладів імунодефіциту:

1. Первинний імунодефіцит (ПІД) - спадкові імунні розлади, що виникають внаслідок генетичних мутацій, як правило, при народженні та діагностуються в дитинстві.

2. Вторинний імунодефіцит (ВІЛ) - набутий імунодефіцит в результаті захворювання або факторів навколишнього середовища, таких як ВІЛ, недоїдання або медичне лікування (наприклад, хіміотерапія).

Первинний імунодефіцит (ПІД)

Порушення ПІД - це спадкові стани, які іноді спричинені мутацією одного гена, або частіше невідомою генетичною сприйнятливістю у поєднанні з факторами зовнішнього середовища. Хоча деякі ПІД діагностуються в дитинстві або дитинстві, багато діагностуються пізніше в житті. ПІД класифікуються на основі тієї частини імунної системи, яка порушена.

Приклади первинних розладів імунодефіциту

Імунодефіцити В-клітин (адаптаційні) - В-клітини є одним із двох ключових типів клітин адаптивної імунної системи. Їх головна роль полягає у виробленні антитіл, які є білками, які прикріплюються до мікробів, полегшуючи їх виявлення та знищення іншими імунними клітинами. Мутації в генах, які контролюють В-клітини, можуть призвести до втрати продукції антитіл. Ці пацієнти мають ризик важких рецидивів бактеріальних інфекцій.

Імунодефіцити Т-клітин (адаптивні) - Т-клітини є другим із двох ключових типів клітин адаптивної імунної системи. Одна роль Т-клітини полягає в активації В-клітини та передачі деталей ідентичності мікроба, щоб В-клітина могла продукувати правильні антитіла. Деякі Т-клітини також безпосередньо беруть участь у вбивстві мікробів. Т-клітини також подають сигнали, що активують інші клітини імунної системи. Мутації в генах, які контролюють Т-клітини, можуть призвести до зменшення кількості Т-клітин або тих, які не функціонують належним чином. Це може призвести до порушення їх здатності до вбивства, а також часто може спричинити проблеми з функцією В-клітин. Отже, імунодефіцити Т-клітин часто можуть призводити до комбінованих імунодефіцитів (ІМС), де і функції Т, і В-клітин мають дефекти. Деякі форми ІД є більш серйозними, ніж інші.

Важкі комбіновані імунні дефіцити (SCID) (адаптивні) - порушення SCID дуже рідкісні, але надзвичайно серйозні. У пацієнтів із СКІД часто спостерігається повна відсутність Т-клітин та змінна кількість В-клітин, що призводить до незначної або відсутність імунної функції, тому навіть незначна інфекція може бути смертельною. Пацієнтам SCID зазвичай діагностують на першому році життя такі симптоми, як повторні інфекції та неможливість процвітання.

Порушення фагоцитів (вроджені) - фагоцити включають багато білих кров’яних клітин вродженої імунної системи, і ці клітини патрулюють організм, харчуючись будь-якими патогенами, з якими вони стикаються. Мутації зазвичай впливають на здатність певних фагоцитів ефективно харчуватися та знищувати патогени. Ці пацієнти мають в основному функціональну імунну систему, але деякі бактеріальні та грибкові інфекції можуть завдати дуже серйозної шкоди або смерті.

Дефекти комплементу (вроджені) - дефекти комплементу є одними з найрідкісніших з усіх ПІД і становлять менше 1% діагностованих випадків. Комплемент - це назва конкретних білків у крові, які допомагають імунним клітинам очистити інфекцію. Деякі недоліки системи комплементу можуть призвести до розвитку аутоімунних станів, таких як системний червоний вовчак та ревматоїдний артрит (для отримання додаткової інформації див. Наш аутоімунний брифінг). Пацієнти, яким не вистачає певних білків комплементу, дуже сприйнятливі до менінгіту.

Лікування та результати

Прогноз у пацієнтів з ІЗЗ надзвичайно різний і залежить від стану. Більшість пацієнтів із СКІД помирають до 1 року без негайного лікування, хоча 95% пацієнтів, які отримують трансплантацію кісткового мозку (БМТ) до 3-місячного віку, виживуть. iii Сорок три штати США зараз проводять скринінг розладів SCID при народженні, але це ще не доступно у Великобританії. iv, v Відомим хворим на розлад СКІД був Девід Веттер, відомий як "хлопчик у міхурі", якого з народження ізолювали в стерильному середовищі, коли його сім'я шукала відповідний сірник кісткового мозку. Він помер у віці 12 років від лімфоми Буркітта, імовірно спровокованої вірусом Епштейна-Барра, який лежав у стані спокою і не виявлявся в трансплантованому кістковому мозку, який він отримав. BMT є найкращим варіантом довготривалого лікування ІДЗ/SCID та деяких фагоцитарних розладів, хоча деякі SCID зараз регулярно лікуються за допомогою генної терапії. Підтримуюча терапія при всіх станах ПІД включає регулярне профілактичне застосування антибіотиків та протигрибкових препаратів. Порушення В-клітин також можна впорати за допомогою замісної терапії імуноглобуліном (антитілами), де імуноглобулін G очищається із плазми крові здорових донорів і вводиться пацієнту. vi

Ключові вакцини рекомендуються пацієнтам із вродженими дефіцитами, однак для пацієнтів з ІР/СЦІД слід уникати використання живих вакцин (таких як MMR). Тому вкрай важливо, щоб у їх місцевих громадах було достатньо охоплення вакцинами для формування „імунітету стада”, де рівень вакцини становить 95% і вище, забезпечуючи стійкість до передачі хвороб у цілому співтоваристві, навіть для тих небагатьох пацієнтів, яким неможливо вакцинувати (для отримання додаткової інформації див. брифінг щодо вакцин).

Вторинний імунодефіцит (SID)

СІД є більш поширеними, ніж ПІД, і є результатом первинної хвороби, такої як ВІЛ, або інших зовнішніх факторів, таких як недоїдання або деякі схеми прийому наркотиків. Більшість SID можна вирішити, лікуючи первинний стан.

Приклади вторинних розладів імунодефіциту

Гіпотрофія - білково-калорійне недоїдання є найбільшою глобальною причиною СІД, яка може зачепити до 50% населення в деяких громадах країн, що розвиваються. vii кількість Т-клітин і їх функція зменшуються пропорційно рівням дефіциту білка, що робить пацієнта особливо схильним до діареї та інфекцій дихальних шляхів. Ця форма імунодефіциту зазвичай зникає, якщо лікувати недоїдання.

Схеми прийому наркотиків - Існує кілька типів ліків, які можуть спричинити вторинні імунодефіцити, але ці препарати також виконують важливу роль у певних сферах охорони здоров’я. Імунодепресія є загальним побічним ефектом більшості хіміотерапій, що застосовуються при лікуванні раку. Імунна система зазвичай відновлюється після закінчення хіміотерапії. Іншим поширеним застосуванням імунодепресивних препаратів є запобігання відторгненню трансплантата, коли ліки необхідні для придушення імунної системи реципієнта трансплантанта та запобігання його націленню на трансплантовану тканину. Ці препарати можуть мати значні побічні ефекти і часто пригнічують більше ділянок імунної системи, ніж потрібно, що призводить до сприйнятливості до опортуністичних інфекцій. Використання ліків нового покоління, що називаються біопрепаратами, набуває все більшого поширення при лікуванні відторгнення трансплантата. Ці препарати отримують з біологічних джерел, таких як клітини, а не з хімічних структур. Моноклональні антитіла є одним із таких класів біопрепаратів, і ці препарати виробляються шляхом вирощування антитіл з В-клітин, які будуть діяти проти певної частини процесу захворювання. Ці агенти більш специфічні за своєю дією, ніж традиційні препарати, і мають менше побічних ефектів на нецільові імунні клітини.

Хронічні інфекції - Існує ряд хронічних інфекцій, які можуть призвести до розладів СІД, найпоширенішим з яких є синдром набутої імунодефіциту (СНІД), що є наслідком ВІЛ-інфекції. Вірус атакує CD4 + Т-клітини, тип лейкоцитів, який відіграє важливу роль у запобіганні зараженню, і поступово виснажує їх кількість. Коли кількість Т-клітин становить менше 200 клітин на мл крові, симптоми СНІДу починають проявлятися, і пацієнт має високий ризик повторних інфекцій, які в підсумку призведуть до смерті. Антивірусні методи лікування, такі як режим HAART (високоактивна антиретровірусна терапія), дозволяють популяції Т-клітин відновитись і відновити нормальну роботу. Ці препарати мали величезний вплив на збільшення тривалості життя хворих на ВІЛ/СНІД та покращення якості їх життя. До впровадження HAART пацієнти з ВІЛ, діагностованим у віці 20 років, мали в середньому 10 років до розвитку СНІДу. Сьогодні в середньому пацієнти, яким діагностовано 20 років, можуть розраховувати на те, що доживуть до 60-х років. Viii Однак ці препарати потрібно приймати щодня протягом усього життя, оскільки вони не є лікувальними, і доступні лише для пацієнтів та систем охорони здоров’я, які можуть собі їх дозволити.

Лікування та результати

Для багатьох розладів СІД лікування первинного стану призведе до вирішення імунодефіциту. Це обмежено використовується в хронічних станах, таких як трансплантація органів або ВІЛ, де акцент робиться на управлінні захворюванням, щоб мінімізувати імунодефіцит. З досягненнями медичної науки прогноз для цих пацієнтів на сьогодні значно покращений. Є дані, які свідчать про те, що зараз більше хворих на ВІЛ помирає від токсичності, пов’язаної з антиретровірусною терапією, ніж саме захворювання, і що управління цим є наступною великою проблемою. X Супутні захворювання, такі як вторинні інфекції, є основною причиною для занепокоєння. і становлять високу частку смертей у хворих на СІД. Як і у випадку з ПІД, високий рівень вакцини в громаді та імунітет стада мають життєво важливе значення для запобігання передачі загальних захворювань особам з ослабленим імунітетом, які не можуть бути вакциновані.

Скільки людей страждає імунодефіцитом?

Не існує даних щодо загальної кількості людей, які постраждали від усіх окремих розладів ПІД та СІД, але деякі оцінки такі:

Близько 6 мільйонів людей живуть з ПІД у всьому світі, але від 70 до 90% не діагностуються. х
Вважається, що близько 5000 осіб у Великобританії мають розлад ПІД. xi
За даними NHS, в Англії у 2014-2015 роках було 39 000 госпіталів, пов'язаних з PID. xii
До 50% найбідніших громад у країнах, що розвиваються, страждають від розладів, пов'язаних з недоїданням. vii
У 2015 р. У Великобританії було близько 100 000 хворих на ВІЛ, з яких 96% перебувають на лікуванні. xiii
У 2015 році близько 600 смертей у Великобританії було приписано ВІЛ/СНІДу. Xiii
За даними NHS, в Англії у 2014-2015 роках було 15 000 госпіталів, пов'язаних з ВІЛ. xii

Незважаючи на те, що кількість людей, які постраждали від цих хвороб, відносно невелика, спеціалізований характер їхньої допомоги та ризик важких ускладнень створюють значне навантаження на їх лікування. Наприклад, затримка діагностики SCID у немовлят може призвести до витрат на лікування, які перевищують 1 мільйон доларів на одного пацієнта. Діагностика до 3,5 місяців може зменшити витрати до 50 000 доларів США за дитину, оскільки запобігають повторним інфекціям. xiv Оцінки кількості хворих на трансплантацію недоступні, але в Англії протягом 2015 року було видано понад 4 мільйони рецептів на імунодепресанти вартістю 220 мільйонів фунтів стерлінгів. xv

Важливість підтримки досліджень імунодефіциту

Використання генної терапії у поєднанні з новою технологією редагування геному, CRISPR/Cas9, дозволить конкретно вставити здоровий ген у ділянки геному, які, як відомо, розташовані далеко від генів, пов'язаних з раком, зменшуючи ризик розвитку утворення пухлини. Перша ліцензія Великобританії на використання CRISPR/Cas9 для редагування генів в людських ембріонах була надана в 2016 році, xvii та CRISPR-відредаговані клітини для лікування раку легенів були введені в перших у світі випробуваннях людини на цю техніку китайською групою наприкінці 2016 року. Xviii Ця технологія все ще знаходиться на ранніх стадіях розробки, і продовження досліджень є життєво важливим для того, щоб якнайшвидше перевести цю технологію в клініку для генної терапії ПІД.

Вторинні імунодефіцити є більш поширеними, і основними причинами їх є глобальні проблеми охорони здоров’я. Хоча імунологічні дослідження не дозволять вирішити проблеми СІД, пов’язані з недоїданням, подальші дослідження щодо профілактики та лікування ВІЛ/СНІДу мають важливе значення для зменшення впливу цього руйнівного розладу, особливо в країнах, що розвиваються. Антиретровірусна терапія дуже успішно зменшила смертність від ВІЛ/СНІДу, але покладається на те, що пацієнт приймає пероральну дозу щодня. Існує незліченна кількість причин, чому доступ до надійних запасів антиретровірусної терапії може бути неможливим у країнах, що розвиваються, і пацієнти з ВІЛ у розвинених країнах не захищені від того, щоб забути прийняти добову дозу. Невиконання у підлітків та молодих дорослих є особливо високим, оскільки близько 40-50% підлітків та молодих людей не дотримуються режиму терапії в Європі та США. xix Дослідження антиретровірусної терапії тривалої дії представляють цікаву можливість вирішити ці проблеми та зменшити глобальний тягар вторинного імунодефіциту, пов’язаного з ВІЛ.

Список літератури

iii Енциклопедія дитячого здоров’я 2017 Важкий комбінований імунодефіцит

iv Фонд імунодефіциту 2017 IDF SCID Кампанія скринінгу новонароджених

v PID UK 2015 SCID UK Програма скринінгу новонароджених

vi Фонд імунної недостатності 2013 Терапія імуноглобулінами та інші медичні методи лікування дефіциту антитіл.

vii Chinen, J et al. 2009 Журнал алергії та клінічної імунології 125 S195-S203

viii Aidsmap 2014 Тривалість життя зараз значно перевищує середню серед деяких людей з ВІЛ у США

ix Reisler RB та ін. 2003 Журнал синдрому набутого імунодефіциту 34 379-386.

x McCusker C та ін. 2011 Алергія, астма та клінічна імунологія 7 S11

xi NHS England 2013 2013/2014 Типовий контракт на спеціалізовану імунологію (для всіх вікових груп)

xii Статистика епізодів лікарні NHS England 2015, прийнята допомога пацієнтам - Англія, 2014-2015.

xiii Запобігання ВІЛ-інфекції та СНІДу у 2017 році у Великобританії

xiv Фонд імунної недостатності: Питання про важку комбіновану хворобу імунодефіциту

xv HSCIC 2015 Аналіз вартості рецепта Англія 2015

xvi Cicalese MP, et al. 2016 Кров 128 45-54