BioWorld. Посилання на домашню сторінку.

Колись цитований (і дещо пухкий) американський гуморист Олександр Вуллкотт (1847-1943) якось зізнався: "Все, що я справді люблю робити, є або аморальним, незаконним, або відгодовуючим".

На сьогоднішній день ніхто не виділив ген законності чи моралі, однак сьогоднішній випуск "Природа" оголосив "Позиційне клонування гена мишей і його гомолог людини".

Третина всіх дорослих американців має понад 20 відсотків надмірної ваги (тобто має клінічне ожиріння). Його автори підкреслюють, що ця "важлива проблема здоров'я населення" пов'язана з діабетом II типу, що не залежить від інсуліну, гіпертонією, гіперліпідемією, серцевими захворюваннями та певними видами раку.

Це пояснює, чому грант Національного інституту діабету та хвороб органів травлення та нирок допоміг фінансувати виявлення гена, що страждає ожирінням, повідомляється сьогодні. Шість співавторів працюють в Університеті Рокфеллера в Нью-Йорку та Медичному інституті Говарда Хьюза в Нью-Йорку.

Ожиріння спостерігається в сім'ях, зазначають генетики. Від 60 відсотків до 90 відсотків мінливість ваги людей обумовлена їх генами; решта - на дієту, фізичні вправи та фактори навколишнього середовища. Відзначаючи, що вага людини рідко різко змінюється протягом усього життя після їжі, вчені висувають гіпотезу про систему зворотного зв'язку, яка підтримує вагу тіла з точним "заданим значенням" плюс-мінус 1 відсоток.

Для лассо і клеймування підозрюваного, але невідомого гена ожиріння та його мутацій, що відкладають жир, група Рокфеллера застосувала цілу технологію позиційного клонування _ відловлювання екзонів, фізичне картографування з аналізом поліморфізму, посилення хромосом штучних дріжджів та полімеразної ланцюгової реакції, північне та південне блотибридизація ДНК, клонування кДНК, пошук білків у базі даних, оцінка 1606 генотипів мейозів . . .

При клонуванні та послідовності гена ob миші (який кодує 4,5-кілограмову РНК жирової тканини) та її аналога людини, вони виявили 84-відсоткову гомологію між Mus musculus та Homo sapiens. Їхні дані "дозволяють припустити, що продукт гена ob, який має абредеровану довжину 167 амінокислот, може функціонувати як частина асигнального шляху з жирової тканини, який діє для регулювання розміру депо жиру в організмі".

Закон про збалансування апетиту та енергії мозку

Головний автор газети Nature, молекулярний генетик Джеффрі Фрідман, зображує передбачуваний білок ob "як частину ендокринної сигналізації із жирової тканини, яка сигналізує про те, що гіпоталамусто регулює розмір депо жиру в організмі". Гіпоталамус, розташований на гіпофізі, є командним пунктом мозку для збалансування апетиту та енергії.

В одному штамі мишей з вродженим ожирінням Friedman et al. виявив ген theob абсолютно неактивним, що вказує на те, що у нормальних тварин білок theob тримає вагу під контролем. Мутантний ген гена другого мишачого штаму інактивував його закодований білок, який він даремно намагався експресувати в 20 разів більше норми, ніж змусив його працювати.

"Все-таки необхідно, - підкреслив Фрідман, - показати, що білок насправді діє як гормон, який регулює кількість жиру, що зберігається в організмі". Експерименти, які зараз проводяться в лабораторії молекулярної генетики Рокфеллера, яку він очолює, мають на меті підтвердити це припущення, показавши, що білок ob циркулює в крові, і що ін'єкції нормального білка зменшать вагу мишей із мутацією, що страждають ожирінням.

Якщо виявиться, що людський білок регулює ожиріння так, як це робить мишачий, припускає Фрідман, теоретично було б можливо лікувати ожиріння, вводячи людський білок, подібно до того, як інсулін лікує діабет.

На сприяння цьому обґрунтуванню його група розпочала вивчення генетики жителів Косрае, острова в Західній частині Тихого океану, Мікронезійського архіпелагу, у яких частота ожиріння надзвичайно висока.

Генна терапія для виправлення мутаційного дефекту, антисмислова РНК, що блокує вироблення мутованого білка, та препарати, що стимулюють або інгібують передачу сигналів, також перебувають на розгляді на більш тривалому рівні.

Сіамські близнюки мишей підтримують функцію гена

Людський фізіолог Тімоті Рінк, президент і головний технічний співробітник Amylin Pharmaceuticals Inc., в Сан-Дієго, написав редакцію під назвою "У пошуках фактору ситості", що супроводжує газету "Природа". "Це не уникне уваги авторів чи читачів, - підсумовує він, - що клонування гена ob може забезпечити нові та раціональні підходи до терапії ожиріння".

У своєму коментарі Рінк описав парабіотичні експерименти з мікето, щоб довести існування та функцію гена ожиріння та його продукту. (Парабіоз передбачає хірургічне об’єднання кровоносних систем двох організмів.)

* Приєднання двох нормальних мишей і перегодовування однієї з них "зменшує споживання їжі та викликає втрату ваги у партнера", що передбачає перенесення циркулюючого гормону.

* Ураження гіпоталамуса спричиняє ожиріння у однієї парабіотичної миші, але депресивне споживання їжі та втрата ваги у цілому партнері.

* Хірургічне приєднання до ожиріння тварини, яка несе подвійну дозу (гомозиготну) мутованого гена ob (ob/ob), викликає подібні симптоми у його сіамських близнюків.

"Деякі випадки захворюваності на ожиріння у людей", - прокоментував Рінк, - це може відображати гомозиготний стан, аналогічний об/миші. За наявності даних Фрідмана розслідування таких справ має бути відносно простим ".

Він сказав BioWorld Today: "Це досить велике відкриття".

Редакція Amylin також зауважила, що дієта для досягнення схуднення ", швидше за все, буде лише тимчасово успішною, оскільки втрата ваги зменшить виробництво фактора ситості, і буде постійний намір збільшити споживання їжі та зменшити споживання енергії, поки вага знову не стабілізується до початкової з ожирінням, з відповідним продукуванням білка ob ".

Якщо передбачуваний продукт гена дійсно діє in vivo як довготривалий гормон насичення, писав Рінк, то "надлишок білка ob повинен викликати голодування перед великою кількістю їжі - справді засіб для схуднення природи". n

-- Девід Н. Лефф Науковий редактор