Безпека, переносимість та ефективність нового біологічно розкладаного пристрою для самообслуговування для лікування ожиріння

Х. Ширін

1 Інститут гастроентерології імені Каміли Гончаровскі, Медичний центр Асафа Гарофе, м. Зеріфін, Ізраїль,

2 Медичний факультет Саклера, Тель-Авівський університет, Тель-Авів, Ізраїль,

В. Ріхтер

1 Інститут гастроентерології імені Каміли Гончаровскі, Медичний центр Асафа Гарофе, м. Зеріфін, Ізраїль,

С. Маталон

1 Інститут гастроентерології імені Каміли Гончаровскі, Медичний центр Асафа Гарофе, м. Зеріфін, Ізраїль,

2 Медичний факультет Саклера, Тель-Авівський університет, Тель-Авів, Ізраїль,

Д. Абрамовича

1 Інститут гастроентерології імені Каміли Гончаровскі, Медичний центр Асафа Гарофе, м. Зеріфін, Ізраїль,

А. Маліар

1 Інститут гастроентерології імені Каміли Гончаровскі, Медичний центр Асафа Гарофе, м. Зеріфін, Ізраїль,

Е. Шачар

1 Інститут гастроентерології імені Каміли Гончаровскі, Медичний центр Асафа Гарофе, м. Зеріфін, Ізраїль,

С. Ф. Мосс

3 Відділ гастроентерології, медична школа Уорена Альперта Університету Брауна, Провіденс, Род-Айленд, США,

Е. Бройде

1 Інститут гастроентерології імені Каміли Гончаровскі, Медичний центр Асафа Гарофе, м. Зеріфін, Ізраїль,

2 Медичний факультет Саклера, Тель-Авівський університет, Тель-Авів, Ізраїль,

Резюме

Об’єктивна

Ожиріння є основною проблемою охорони здоров'я, що суттєво впливає на якість життя, рівень захворюваності та смертності. За підрахунками, якщо нинішні тенденції збережуться, до 2025 року страждають ожирінням 18% чоловіків та 21% жінок. Усі нинішні методи лікування не є оптимальними через обмежену ефективність або безпеку; таким чином, існує потреба в додаткових пристроях для лікування ожиріння. Це дослідження мало на меті вивчити безпеку, переносимість та ефективність біорозкладаного капсульованого пристрою Epitomee для схуднення. Технологія заснована на абсорбуючих фармацевтичних полімерах та сполучних матеріалах, які саморозширюються в шлунку, створюючи чутливу до рН суперпоглинаючу гелеву структуру для схуднення.

Методи

Перспективне 12-тижневе використання капсульованого пристрою двічі на день у пацієнтів з індексом маси тіла 27–40 кг м −2. Кінцевими показниками ефективності були відсоток загальної втрати маси тіла (% TBWL), частка учасників з 5% TBWL та зміни кардіо-метаболічних маркерів. Аналіз безпеки включав оцінку побічних явищ, лабораторні та ендоскопічні результати.

Результати

Загалом дослідження закінчили 52 пацієнти. TBWL для аналізу натягу на лікування становив 3,68 ± 3,07% (3,23 ± 2,69 кг) і 4,52 ± 2,97% (3,95 ± 2,57 кг) на протокол. Не повідомляється про серйозні побічні ефекти пристрою. Найпоширенішими побічними явищами були головний біль (18,1%), вірусна інфекція (11,5%), дискомфорт у животі (10,1%), здуття живота (7,9%), нудота та запор (по 5%) та метеоризм (4,3%). Ендоскопія у 26 пацієнтів виявила легку, безсимптомну еритему шлунка/дванадцятипалої кишки без ерозій у п’яти пацієнтів.

Висновки

Дванадцять тижнів лікування капсулами Epitomee у поєднанні з консультуванням щодо способу життя призвело до 3,68–4,52% від TBWL. Продовжуючи дослідження, капсули Epitomee мають значний потенціал, щоб стати неінвазивним, безпечним та ефективним варіантом лікування схуднення.

Вступ

Дієта, фізична активність та модифікація поведінки є наріжними каменями управління вагою. Однак втрата ваги, досягнута лише модифікацією способу життя, часто обмежена і важко підтримувати 1, 2, 3, 4, 5. Баріатрична хірургія продемонструвала більшу втрату ваги та користь для здоров’я у осіб з індексом маси тіла (ІМТ) ≥40 кг м −2 або з ІМТ ≥35 кг м −2 та супутніми захворюваннями 6. У метааналізі 11 досліджень з 796 особами, Глой та ін. повідомили, що порівняно з нехірургічним лікуванням ожиріння, баріатрична хірургія призводить до більшої втрати маси тіла та вищих показників ремісії T2DM та метаболічного синдрому 7 .

Баріатрична хірургія використовується недостатньо через витрати та питання страхового покриття, а також через пов'язану захворюваність та смертність. Отже, зростають спроби розробити малоінвазивні ендоскопічні процедури, такі як ендоскопічна гастропластика рукавів, аспіраційна терапія або внутрішньошлункові балони, які можуть заповнити розрив між медичною терапією та операцією 8. Було введено кілька ефективних внутрішньошлункових балонів з меншим рівнем ускладнень 9, 10. Зовсім недавно Адміністрація з харчових продуктів і медикаментів затвердила кілька ендоскопічних пристроїв для схуднення, включаючи Reshape, Orbera, Obalon та AspireAssist 11. Проте, незважаючи на вдосконалення конструкції внутрішньошлункових балонів, їх імплантація та/або видалення вимагає проведення ендоскопічної процедури під седацією, а їх безпека та ефективність залишаються сумнівними. Повідомлені побічні явища (НЕ) включали обструкцію тонкої кишки, вторинну внаслідок ранньої деформації балона, виразки шлунково-кишковими кровотечами, перфорацію шлунка та смерть 12 .

Концепція розширення некалорійного матеріалу в шлунку для отримання сигналів ситості - це нова досліджувана область, яка ще не є добре визнаною серед клініцистів. Gelesis - це несистемні капсули, що вводяться всередину, що містять дрібні частинки гідрогелю. Виробники продукту заявляють, що зшиваючи два компоненти разом, Gelesis збільшує ситість і зменшує голод 13, 14, 15 .

Компанія Epitomee Medical (Кесарія, Ізраїль) розробила новий пристрій для перорального введення (надалі - апарат Epitomee [ED]) для індукції втрати ваги у пацієнтів із зайвою вагою та ожирінням. ЕД показано на малюнку 1. Компоненти ED включають абсорбуючі фармацевтичні полімери та сполучні матеріали, які самостійно розширюються в шлунку, створюючи чутливу до рН суперпоглинаючу гелеву структуру. Попередні дослідження з використанням методу сцинтиграфії шлунка 16 показали зниження на 40% протягом лінійної фази швидкості спорожнення шлунку після 10 днів лікування ЕД у здорових пацієнтів із нормальною або надмірною вагою (неопубліковані дані).

Пристрій епітоме саморозширюється в шлунку після прийому всередину. AE, несприятлива подія.

Вважається, що механізм зниження ваги ЕД подібний до механізмів інших водорозчинних, ферментованих волокон. Ми висунули гіпотезу, що твердість риштування пристрою в поєднанні з поглиненою їжею відчувається стінкою шлунка, ніби це велика тверда харчова маса, що надсилає сигнали ситості в мозок, імітуючи, таким чином, імітуючи `` схему спорожнення твердої їжі ''. Інкапсульований пристрій може сприяти насиченню через активацію осі кишечник-мозок, що призводить до втрати ваги. Механізм дії ЕД є суто механічним і не передбачає жодної хімічної активності. У пристрої немає калорій, і він розпадається на дрібні частинки протягом 30 хв у кишечнику. Потім частинки виділяються природним шляхом через шлунково-кишковий тракт. Як і Gelesis, капсула Epitomee буде класифікована як медичний виріб Управлінням з контролю за продуктами та ліками.

В рамках неопублікованого клінічного випробування з метою технічного обстеження безпеку ЕД перевіряли протягом 4 тижнів. Шістнадцять пацієнтів із надмірною вагою/ожирінням споживали одну капсулу один раз на день із загальною кількістю понад 600 капсульованих ЕД, споживаних кумулятивно, що призводило до мінімальних побічних ефектів дискомфорту, нудоти та печії (неопубліковані дані). Виходячи з початкового досвіду, гіпотеза полягала в тому, що пристрій буде добре і безпечно переноситися протягом 12-тижневого періоду лікування у пацієнтів із зайвою вагою та ожирінням, а щоденна доза двох капсул ефективно призведе до втрати ваги пацієнтів.

Методи

Дизайн дослідження та учасники

Перспективне, одноцентрове, одноразове, 12-тижневе дослідження фази II проводилось в Медичному центрі Ассафа Харофе з червня 2014 року по серпень 2017 року. Усі учасники надали письмову інформовану згоду, а протокол був затверджений місцевою інституційною комісією з огляду Асафа Медичний центр Харофе. Обстежуваних обстежували за допомогою анамнезу, фізичного обстеження та лабораторних досліджень, які включали загальний аналіз крові, хімічний профіль, стимулюючий гормон щитовидної залози (ТТГ), інсулін, ліпідний профіль та HbA1C. Усі учасники пройшли початкове оцінювання, включаючи консультації з дієтологом та гастроентерологом.

Учасникам було 25–61 років з ІМТ 27–40 кг м −2 з контрольованою гіпертензією та/або дисліпідемією або без неї. Критерії виключення включали будь-які серцеві, ниркові, печінкові або судинні захворювання, неконтрольований діабет, запальні захворювання кишечника, анамнез ШКТ, зміну ваги на 5% протягом 6 місяців до початку дослідження та будь-які випадки судом або серйозні психічні захворювання.

Першим 22 включеним пацієнтам була проведена верхня ендоскопія з рутинним використанням усвідомленої седації на початковому рівні до прийому першої капсули та в кінці дослідження після останнього прийому капсули, щоб оцінити слизову оболонку шлунка на наявність будь-яких гострих змін. Останніх чотирьох зареєстрованих пацієнтів лікували дещо більшим прототипом пристрою, який мав на 30% більшу вагу при повному розширенні в шлунку, і тому їх також обстежували за допомогою ендоскопії.

Процедури та кінцеві точки

Статистичний аналіз

Моніторинг та повідомлення про ускладнення, пов’язані з лікуванням; за необхідності, коефіцієнт захворюваності розраховували та аналізували за типом, тяжкістю, вжитими діями та результатами. Для порівняння середніх значень ваги пацієнтів, ІМТ, окружності талії, зміни застосовували описову статистику, 95% довірчий інтервал та тести значимості (параметричні [t-тест] та непараметричні тести [підписаний Уілкоксоном ранговий тест для парних даних]). у вазі та% TBWL на основі ITT, використовуючи 0,05 для двостороннього припущення про помилку типу 1.

Результати

Сімдесят вісім здорових пацієнтів із надмірною вагою та ожирінням (27 1. Хоча протокол дослідження був призначений на 12 тижнів лікування, протокол лікування був припинений на 10 тижні для семи пацієнтів через сезон відпусток. Два пацієнти шкодують про свою участь і відмовились від участі перший тиждень судового розгляду.

Таблиця 1

Показник ефективності Значення ± SDДиапазон

Вік (роки)	41 ± 7	25–51
Стать Чоловіча Жіноча)	20/58	26/74
Загальна вага тіла (кг)	89,03 ± 11,44	71,3–121,3
Індекс маси тіла (одиниці)	32,5 ± 2,7	27,7–39,9
Обхват талії (см)	105,7 ± 7,5	92,5–122,7
Систолічний кров'яний тиск	124 ± 13	101–161
Діастолічний артеріальний тиск (мм рт. Ст.)	77 ± 9	59–100
Тригліцериди натще (TG) (мг дл -1)	125 ± 64	26–364
Холестерин натще (мг дл -1)	189 ± 33	112–258
Глюкоза натще (мг дл -1)	91 ± 9	67–111
Гемоглобін А1С (%)	5,3 ± 0,3	4,7–6,2

Загалом, 52 пацієнти (67%) пройшли повну 12-тижневу терапію ЕД двічі на день (за аналізом протоколу), а 24 пацієнти (31,5%) передчасно відмовились. Пацієнти, які кинули спожиті капсули ЕД до моменту виходу з дослідження та включені в аналіз mITT.

Ефективність

Траєкторія схуднення зображена на малюнку 3. Середній (± SD) TBWL популяції mITT за допомогою аналізу LOCF виявив середню втрату TBWL 3,23 ± 2,69 кг та середній% TBWL 3,68 ± 3,07% (mITT; P 2). 52 пацієнти, які пройшли повне 12 тижнів лікування, продемонстрували середній показник ± SD TBWL 3,95 ± 2,57 кг (Р 3). Більше того, 31% досліджуваної популяції (mITT) та 42% учасників дослідження досягли значної втрати ваги понад 5% TBWL протягом 12 тижнів лікування. TBWL на 12 тижні супроводжувався поліпшенням різних кардіо-метаболічних параметрів, включаючи зменшення ІМТ та окружності талії у пацієнтів (таблиці 3 та 4). 4). Аналіз підгрупи проводили на останніх чотирьох пацієнтах, які отримували трохи більший прототип пристрою. Середнє (± SD)% TBWL популяції mITT (аналіз LOCF), за винятком останніх чотирьох пацієнтів (n = 72), становило 3,8 ± 3,1% на противагу середньому (± SD)% TBWL 1,4 ± 2,6%, що було продемонстровано останніми чотирма пацієнтами (аналіз LOCF). Три з цих чотирьох пацієнтів закінчили лікування протягом 12 тижнів із середнім значенням ± SD% TBWL 1,0 ± 3,0%, на відміну від 49 пацієнтів, які завершили терапію з mITT, які досягли середнього значення ± SD% TBWL 4,7 ± 2,9%. Через невелику кількість пацієнтів, які отримували більший пристрій, прототипове статистичне тестування на значущі відмінності між двома групами не могло бути проведене.

Загальна втрата маси тіла (кг /%) протягом навчального курсу (аналіз наміру лікувати).