Безліч факторів, що беруть участь у патогенезі уражень білої речовини

1 Кафедра неврології, Ключова лабораторія діагностики та лікування основних неврологічних захворювань, Національний ключовий клінічний відділ, Національна ключова дисципліна, Перша афілійована лікарня Університету Сунь Ятсен, Гуанчжоу 510080, Китай

2 Кафедра медицини та терапії, лікарня Принца Уельського, Китайський університет Гонконгу, Шатін, Гонконг

Анотація

Ураження білої речовини (WML), також відомі як лейкоараоз (LA) або гіперінтенсивність білої речовини (WMH), характеризуються головним чином гіперінтенсивністю на зображеннях, відновлених Т2 або ослаблених рідиною інверсії (FLAIR). У міру старіння населення та розвитку технології візуалізації показники захворюваності та діагностики ВМЛ щороку зростають. WML не є доброякісним процесом. Вони клінічно проявляються як когнітивний спад та подальший розвиток деменції. Хоча WMLs важливі, їх патогенез досі незрозумілий. У цьому огляді детально розглядаються досягнення в розумінні патогенезу ЗМЗ, зосереджуючись на анатомії, ауторегуляції мозкового кровотоку, венозному колагенозі, порушенні гематоенцефалічного бар'єру та генетичних факторах. Зокрема, обґрунтованим вважається віднесення ХМЛ до хронічної ішемії, вторинної до венозного колагенозу та порушення авторегуляції мозкового кровотоку. З розвитком генних технологій вплив генетичних факторів на патогенез ЗМЗ набуває поступової уваги.

1. Вступ

Термін церебральна хвороба дрібних судин (CSVD), який охоплює всі патологічні процеси мозкових дрібних судин, часто позначав когнітивні порушення та деменцію. Найчастіше CSVD застосовують лише для артеріальних судин. Проте венули та капіляри також належать до CSVD і їм слід приділяти більше уваги. Наслідки CSVD для паренхіми головного мозку в основному свідчать про лакунарних інфарктах, церебральних мікрокровотечах (CMB), ураженнях білої речовини (WML) та збільшених периваскулярних просторах (EPVS). Попередні дослідження виявили, що з CSVD пов’язано кілька факторів, але найпоширенішими факторами ризику є гіпертонія та вік [1]. Недавні дослідження також припустили, що споживання солі відіграє ключову роль у формуванні ЗМЗ через вплив на ендотеліальні клітини [2, 3]. Незважаючи на вдосконалення рентгенологічних маркерів, доступних для характеристики CSVD, ніхто не може безпосередньо розглянути патологічні зміни дрібних судин, і інші фактори ще не визначені.

WML, як підтип CVSD, також називають лейкоараозом (LA) або гіперінтенсивністю білої речовини (WMH). Основними їх проявами є гіперінтенсивність на Т2-зважених або зображеннях FLAIR (рис. 1). Зі старінням населення та розвитком технологій візуалізації частота випадків ЗМЗ у людей похилого віку поступово зростала. Патологічними ознаками ЗМЗ є переважно блідий мієлін, демієлінізація, апоптоз олігодендроцитів та вакуолізація [4]. КЛМ клінічно проявляються як зниження когнітивних функцій, деменція, аномальна хода та нетримання сечі [5–8]. Хоча WML поступово привертають більше уваги, їх патогенез досі незрозумілий. У цій роботі розглядаються наступні п’ять аспектів патогенезу ЗМЗ: класифікація та анатомічні характеристики, авторегуляція мозкового кровотоку, венозний колагеноз, порушення гематоенцефалічного бар’єру та генетичні фактори.

2. Класифікація та анатомічні характеристики WML

2.1. Класифікація WML

Відповідно до особливостей МРТ, WML класифікуються як перивентрикулярні WML та глибокі/підкіркові WML (рис. 1). Перивентрикулярні WML включають гладкі ковпачки навколо лобових рогів та лінійні та галоподібні ураження вздовж тіл бічних шлуночків. Однак глибокі/підкіркові WML включають пунктирні або зливні ураження, віддалені від бічного шлуночка. Різні типи WML можуть мати різні патогенези.

2.2. Вододіл кровопостачання завдяки анатомії

Перивентрикулярна біла речовина отримує кровопостачання головним чином через довгі перфораційні гілки та шлуночкові судини. Шлуночково-судинні судини є кінцевими гілками хоріоїдальної або смугастої артерій субепендимальних артерій, і вони рідко збігаються з довгими перфораційними гілками судин головного мозку, утворюючи вододіл водопостачання; ці анатомічні характеристики роблять перивентрикулярну білу речовину сприйнятливою до ішемічного пошкодження [9, 10]. Порівняно, підкіркова біла речовина отримує кровопостачання в основному через короткі гілки артерій, що походять вертикально від довгих перфоруючих гілок, коли знаходяться поблизу підкіркової білої речовини. Довгі перфоративні гілки мають довгий і часто звивистий хід. Більшість коротких гілок бере свій початок лише з довгої перфораційної гілки. У сукупності ці анатомічні характеристики роблять підкіркову білу речовину також сприйнятливою до гіпоксично-ішемічних пошкоджень [9]. Проте проксимальна кортикальна U-подібна клітковина забезпечується кров’ю за допомогою довгих перфоруючих гілок живильних артерій, що постачають білу речовину, та артерій коротких гілок, що постачають кору, де ішемічні WML рідко трапляються [9].

3. Авторегуляція мозкового кровотоку та патогенез ЗМЗ

Біла речовина знаходиться в вододілі зони артеріального кровопостачання, що сприйнятливе до ішемічного ураження. Крім того, у дослідженні ПЕТ ішемія в регіонах білої речовини була виявлена збільшенням частки споживання кисню в цих регіонах [11]. У дослідженнях на тваринах церебральна гіпоперфузія при 2-судинній оклюзії (2-VO) на тварині може бути індукована оклюзією двобічних загальних сонних артерій, тоді як біла речовина знаходиться в районі водозбору, що сприйнятливо до ішемічної травми [12]. Результати вищезазначених досліджень свідчать про те, що WML походять від ішемії; однак причини ішемії досі незрозумілі. Недавні дослідження виявили, що гемодинамічні зміни можуть бути пов’язані з ішемією білої речовини [13–16]. Порушення ауторегуляції мозкового кровотоку є найпоширенішим типом змін гемодинаміки.

3.1. Дифузне порушення динамічної церебральної ауторегуляції при церебральній хворобі дрібних судин

3.2. Взаємний зв’язок WML та AD через авторегуляцію мозкового кровотоку

WML є маркером МРТ для церебральної хвороби дрібних судин. Тяжкість ЗМЗ тісно пов’язана з хворобою Альцгеймера (АД), а взаємний зв’язок між церебральною хворобою дрібних судин та АД часто опосередковується авторегуляцією мозкового кровотоку [22, 23]. Сучасні дослідження, як правило, підтримують концепцію, що АД обумовлена прогресуючою смертю нейронів, що в першу чергу пояснюється відкладенням Аβ токсичні речовини [24]. Порушення ауторегуляції мозкового кровотоку, спричинене церебральною хворобою дрібних судин, прямо чи опосередковано, сприяє відкладенню Aβ і впливає на кліренс Aβ [25–27]. І навпаки, Aβ може також впливати на мозкову авторегуляцію кровотоку, пошкоджуючи функцію клітин ендотелію та сприяючи жорсткості судинних стінок [28, 29].

4. Венозний колагеноз та патогенез ЗМЗ

Попередні дослідження були зосереджені на змінах мозкових артерій, а не вен. WML часто супроводжуються патологічними змінами в дрібних артеріях, такими як потовщення стінок та стеноз просвіту [30, 31]. Потовщення стінок гіаліну довгих проникаючих артеріол та порушення ауторегуляції можуть призвести до пошкодження білої речовини ішемією. Так як Moody et al. запропонував концепцію перивентрикулярного венульного колагенозу в 1995 р. [32], наслідки ремоделювання венозного колагену та венозної системи на ЗМЗ почали сприйматися серйозно.

4.1. Венозна ішемія

4.2. Перивентрикулярний венульний коллагеноз

Недавні дослідження також підтримують концепцію про те, що колагеноз перивентрикулярної вену пов'язаний з WML [32, 42]. В аутопсійному дослідженні 22 пацієнтів віком від 60 років, які використовували лужну фосфатазу (AP) для фарбування артеріовенозної диференціації, Moody et al. встановили, що у 13 пацієнтів був перивентрикулярний вену-колагеноз; із цих пацієнтів 10 пацієнтів з важким колагенозом перивентрикулярної вену мали статистично значущі WML [32]. Хоча причина зв'язку між хворобою венозного колагену та WML незрозуміла, Moody et al. пояснювали це головним чином генетичною схильністю.

4.3. JVR та PWE

“Яремний венозний рефлюкс (JVR)” та “імпульсно-хвильова енцефалопатія (PWE)” нещодавно були запропоновані як такі, що беруть участь у ЗМЗ [43, 44]. JVR відноситься до спонтанного яремного венозного рефлюксу під час маневру або відпочинку Вальсальви, і його основною причиною є різниця тисків між двосторонніми яремними венозними клапанами та неповнота клапанів. Патофізіологічні зміни, спричинені внутрішньочерепною венозною гіпертензією, спричиненою JVR, можуть бути причиною WML. Патофізіологічні зміни можуть включати пошкодження ВВВ, гіпоперфузію, колагеноз венул, порушення авторегуляції мозкового кровотоку та дисфункцію ендотеліальних клітин [43, 45–47]. Концепція PWE передбачає, що зі старінням судинна дисфункція проявляється не тільки як ішемія, але і як гемодинамічні відхилення, зумовлені змінами пульсової хвилі [44]. На додаток до стенозу судин головного мозку або оклюзії, вікові зміни пульсових хвиль також відіграють важливу роль у пошкодженні мікроциркуляції, особливо в мозкових венулах [48–51].

5. BBB та патогенез WML

Центральна нервова система, особливо нейрони, потребує стабільного середовища. Підтримка стабільності нейронів головним чином залежить від ВВВ, який складається з ендетеліальних клітин, що не містять фенестрації, з щільними з’єднаннями, базальної мембрани та периваскулярних кінців астроцитів [52]. Щодо патологічних особливостей церебральної хвороби дрібних судин, Фішер спостерігав анатомічні структури глибоких перфоративних артерій та відзначав наявність дифузних відхилень у дрібних кровоносних судинах головного мозку, називаючи їх "сегментарною артеріолярною дезорганізацією". Ця дезорганізація стосується не просто мозкового потовщення судинної стінки або просвіту стенозу, а втрати нормальної зовнішньої мембрани і структури гладком'язового шару, а також пошкодження ВВВ та інших відхилень [31, 53].

5.1. Неповні лакунарні інфаркти при церебральній хворобі дрібних судин

Лакунарні інфаркти при CSVD присутні вздовж лінтикулостріаторних артерій, а не лише на артеріальному кінці. Патологічно ці лакунарні інфаркти часто є неповними інфарктами. Крім того, набряк часто присутній навколо глибоких перфоративних артерій [54, 55]. Ці результати свідчать про те, що лакунарні інфаркти при церебральній хворобі дрібних судин можуть бути не повними інфарктами, спричиненими оклюзією артерій, а, скоріше, неповними інфарктами, спричиненими пошкодженням ВВВ.

5.2. Проникність BBB в WML

), що додатково підтвердило кореляцію між пошкодженням BBB та WML [61].

5.3. Порушення BBB та WML: суперечки

Чи пов'язано порушення патології ВГБ з патогенезом ЗМЗ, залишається суперечливим. З розвитком методів візуалізації, зокрема впровадженням контрастної МРТ, низка досліджень показала, що пошкодження BBB є причиною WML. Топакян та ін. виявив проникність ВВВ за допомогою контрастної МРТ та виявив, що пошкодження ВВВ були присутні не лише у гіперінтенсивності білої речовини, але й у, здавалося б, нормальній білій речовині, що вказує на те, що пошкодження ВВВ пов’язане із ЗМЗ, що є причиною, а не наслідком ЗМЗ [62] . Huisa та ін. виявило, що при хворобі Бінсвангера (більш важкі WML) пошкодження BBB було присутнім не тільки в місцях WML при МРТ, але і на полях WML і в нормальних місцях, що свідчить про те, що пошкодження BBB тісно пов'язане з прогресуванням WML [ 63].

Зв'язок між BBB та WMLs доведено дослідженнями як на людях, так і на тваринах, а з розвитком технології візуалізації пошкодження BBB підтверджено як причина WML. Однак є також дослідження, яке стверджувало, що пошкодження BBB не корелювали з WML [64]. Потрібні додаткові неупереджені, раціональні дослідження, щоб підтвердити зв'язок між WML та BBB.

6. Гени та патогенез ЗМЗ

З розвитком генних технологій дослідження WML почали зосереджуватись на генетичних факторах. Хоча, як правило, вважають, що найважливішими факторами ризику для ЗМЗ є старіння та гіпертонія [65, 66], генетичні фактори також відіграють важливу роль у ЗМЗ, можливо, у 55% -80% випадків [67, 68].

6.1. Дослідження генетичних зв’язків та дослідження генетичної сприйнятливості

Дослідження, що стосуються CGAS, GWAS та експресії генів, припускають, що нервовий імунітет, запалення, окислювальний стрес та апоптоз можуть брати участь у формуванні WML. Наші дослідження виявили, що тривале лікування піоглітазоном благотворно впливає на індуковані гіпертонією ЗМЗ, частково завдяки впливу на загасання запалення мозку, що побічно підтверджує кореляцію між запаленням та ЗМЗ [81]. Серія каскадів, індукованих хронічною ішемією, активує велику кількість нервово-запальних цитокінів, викликаючи тим самим каскади, що викликають низку патофізіологічних змін, що в кінцевому підсумку призводить до демієлінізації, яка може бути одним із патогенних механізмів WML.

6.2. Генетичні фактори WML у дослідженнях на тваринах

Дослідження тварин на ЗМЗ також припустили участь генетичних факторів у патогенезі ЗМЗ. Лін та ін. показали, що, не маючи значної різниці в артеріальному тиску, SHRSP був більш схильний до WML, ніж спонтанно гіпертонічна щур (SHR) [82], що свідчить про вплив генетичних факторів. Огата та ін. встановлено, що коли SHRSP використовувався як тваринна модель для WML, WML виникали через 24 тижні і ставали дедалі важчими зі старінням [83]. Однак Brittain et al. встановили, що 10-місячна SHRSP не мала WML [84]. Ми використовували RHRSP як модель для WML, при якій ниркова гіпертензія була індукована методами 2-ниркової та 2-кліпсової обробки. Коли не було значної різниці в артеріальному тиску, не у кожної щури було виявлено ЗМЗ через 20 тижнів; крім того, щури з WML також виявляли ураження різного ступеня тяжкості (неопубліковані дані). Ці висновки вказують на те, що генетичні фактори є одним із патогенних механізмів ЗМЗ.

6.3. Дебати та перспективи генетичних факторів у ЗМЗ

Існує лише декілька великих досліджень експресії генів на WML. Невелика кількість досліджень генетичного зв’язку WML свідчить про те, що гени тісно пов’язані з WML, але точні локуси генів так і не були виявлені. Слід зазначити, що жодні зв'язки між генами, отриманими в результаті загальногеномного аналізу зв'язків, та WML не є повторюваними; крім того, асоціації, запропоновані в CGAS, не ідентичні результатам у GWAS. Тому необхідні більш спільні поздовжні дослідження для подальшого вивчення зв'язку між генами та WML.

7. Висновок

Конкуруючі інтереси

Автори заявляють, що не існує конфлікту інтересів щодо публікації цієї статті.