Багатоцентрове дослідження кетогенної дієти фази I/II для епілептичного статусу надрефрактерного дорослого

Анотація

Завдання:

Дослідити доцільність, безпеку та ефективність кетогенної дієти (КД) при надвогнетривкому епілептичному статусі (СРСЕ) у дорослих.

Методи:

Ми провели проспективне багатоцентрове дослідження пацієнтів віком від 18 до 80 років із SRSE, які отримували алгоритм лікування KD. Первинним показником результату було значне виробництво кетону в сечі та сироватці крові як біомаркеру доцільності. Вторинні заходи включали вирішення SRSE, розподіл при виписці, побічні ефекти, пов’язані з KD, та довгострокові результати.

Результати:

Двадцять чотири дорослих пройшли обстеження для участі в 5 медичних центрах, а 15 були зараховані та проліковані класичним КД через гастростомічну зонд для SRSE. Середній вік становив 47 років (міжквартильний діапазон [IQR] 30 років), а 5 (33%) були чоловіками. Середня кількість протисудомних препаратів, що застосовувались до КД, становила 8 (IQR 7), а медіана тривалості SRSE до початку КД становила 10 днів (IQR 7 днів). Затримки лікування КД були наслідком внутрішньовенного вживання пропофолу, непрохідності кишечника та первинної допомоги, отриманої в центрі, що не бере участь. Усі пацієнти досягли кетозу в середньому 2 дні (IQR 1 день) при КД. Чотирнадцять пацієнтів завершили лікування KD, і SRSE вирішився у 11 (79%; 73% усіх пацієнтів, що навчаються). Побічні ефекти включали метаболічний ацидоз, гіперліпідемію, запор, гіпоглікемію, гіпонатріємію та втрату ваги. П'ять пацієнтів (33%) остаточно померли.

Висновки:

КД можливий у дорослих із СРСЕ і може бути безпечним та ефективним. Порівняльна безпека та ефективність повинні бути встановлені шляхом рандомізованих плацебо-контрольованих досліджень.

Класифікація доказів:

Це дослідження наводить докази класу IV, що у дорослих із СРСЕ КД ефективний для індукування кетозу.

Епілептичний статус (SE) є другою за поширеністю неврологічною надзвичайною ситуацією у світі. 1 SE, який продовжується, незважаючи на відповідні протизадирні препарати першої та другої ліній, класифікується як тугоплавкий SE (RSE). 1 Сучасні алгоритми лікування використовують внутрішньовенні анестетики протягом ≥24 годин для придушення RSE. Якщо RSE повертається після відміни анестетиків, пацієнтам діагностують надвогнетривку SE (SRSE). RSE та SRSE несуть високий ризик захворюваності, і повідомляється, що рівень смертності коливається від 23% до 57%. 2, - 4 Анестетики можуть сприяти поганим клінічним результатам, 5 і визначення оптимального клінічного лікування SRSE є критичним.

Кетогенна дієта (КД) - це дієта з низьким вмістом вуглеводів та вуглеводів, яка індукує вироблення кетонового тіла за допомогою метаболізму жирів. 6 KD ефективний при лікарсько-стійкій епілепсії як у дітей, так і у дорослих, і нещодавні ретроспективні дослідження продемонстрували потенційну ефективність KD при лікуванні SRSE. 7, - 9 КД показано в повідомленнях про випадки та невеликих серіях випадків, щоб бути особливо ефективним при лікуванні SRSE у пацієнтів із фебрильно-індукованим синдромом рефрактерної епілепсії, 8 рефрактерною СЕ нової форми та енцефалітом проти NMDA-рецепторів. 6, 10 Крім того, показано, що KD також має протизапальні властивості, які можуть зупинити SRSE. 11

У цьому дослідженні вивчається доцільність, безпека та ефективність застосування алгоритму KD у дорослих із СРСЕ в умовах критичної допомоги.

МЕТОДИ

Вивчати дизайн.

Це було проспективне відкрите одноосібне дослідження з основним питанням дослідження, чи можуть дорослі з СРСЕ досягти терапевтичного кетозу за допомогою стандартизованого алгоритму лікування (докази класу IV). Заходи вторинного результату включали несприятливі та серйозні побічні явища та відповідь на лікування (докази класу IV).

Стандартні схвалення протоколів, реєстрації та згоди пацієнтів.

Лікарні Джонса Гопкінса, Медичний центр Джонсі Гопкінса Бейвью (Балтімор, штат Медіка), Клініка Мейо (Рочестер, штат Міннесота), Медичний центр Королеви (Гонолулу, штат Іллінойс) та Університетська лікарня Томаса Джефферсона (Філадельфія, Пенсильванія) схвалили це дослідження.

Населення.

Послідовних пацієнтів віком від 18 до 80 років з діагнозом SRSE (лікували індукованою комою протягом> 24 годин з постійним SE або повертали після спроби відлучення одного або декількох анестетиків) з листопада 2014 року по лютий 2016 року проходили скринінг на відповідність вимогам (див. критерії включення та виключення). Письмова інформована згода була отримана від законного уповноваженого представника кожного пацієнта.

АЛТ = аланінтрасаміназа; AST = аспартат трансаміназа; CBC = повний аналіз крові; CMP = всебічна метаболічна панель; ХГЧ = хоріонічний гонадотропін людини; КД = кетогенна дієта; MAD = модифікована дієта Аткінса; КАРТА = середній артеріальний тиск; SRSE = надрефрактерний епілептичний статус * Пацієнтів виключили на підставі попереднього повідомлення про смертельний інфузійний синдром пропофолу у пацієнта, який отримував супутню терапію КД щодо епілептичного статусу. 13

Лікування.

Алгоритм лікування КД 4: 1 (жир: вуглеводи та білки) наведено на малюнку .

Клінічні дані.

Зібрані дані включали демографічні дані пацієнтів, історію епілепсії, етіологію SRSE, шкалу коми Глазго (GCS) та модифіковані шкали шкали Ранкіна (mRS), тривалість SRSE до KD та антисептичні препарати, що застосовувались до KD. Безперервні відеодані ЕЕГ та рівні кетону в сечі та сироватці крові збирали кожні 12 годин після початку КД. Були зафіксовані несприятливі події, і незалежна комісія з моніторингу даних та безпеки (DSMB) визначила, чи непередбачувані серйозні побічні явища потенційно пов'язані з KD.

Змінні результату.

Значним кетозом (визначається як ацетоацетат сечі ≥40 мг/дл та/або сироватковий β-гідроксибутират ≥2 ммоль/л) був основним показником результату. Заходи вторинного результату включали вирішення балів SRSE, GCS та mRS при виписці та розпорядженні. Довготривалі (6 місяців) заходи включали частоту нападів та продовження терапії КД (або КД, або модифікована дієта Аткінса [MAD]).

Описова статистика дослідження.

Пропорції розраховували для категоріальних змінних, а середні значення, медіани та міжквартильні діапазони (IQR) - для безперервних змінних.

РЕЗУЛЬТАТИ

Клінічна характеристика.

Двадцять чотири дорослих відповідали критеріям включення. Після застосування критеріїв виключення 15 пацієнтів мали право бути включеними в аналіз. Пацієнти були виключені, оскільки SRSE вирішено до згоди (3), пацієнти померли до згоди (2), уповноважені законом представники відмовились від участі пацієнта (2), пацієнт був ув'язненим (1), а пацієнт мав печінкову недостатність (1). Середній вік становив 47 років (IQR 30 років); 5 учасників (33%) були чоловіками; та 6 (40%) мали епілепсію в анамнезі (таблиця 1).

Таблиця 1

Характеристика пацієнта та клінічне ведення

Етіологія SRSE включала новоутворену рефрактерну СЕ (5; етіологія невідома, незважаючи на великі серологічні та гістопатологічні аналізи), внутрішньочерепні крововиливи (3), синдром Леннокса-Гасто (2), аноксико-ішемічна травма (2), попередня діагностика енцефаліту з рецидивуючими SE (1), мультиформна гліобластома (1) та віддалена не випадкова травматична травма голови (синдром струсу-немовляти) з наслідком лікарської стійкості до епілепсії (1). Медіана тривалості SRSE становила 10 днів (IQR 6 днів) з медіаною 8 (IQR 7) протисудомних препаратів, введених до KD. Затримка ініціювання КД була наслідком використання внутрішньовенного пропофолу (1), клубової кишки (1) та первинного лікування SRSE, отриманого у зовнішній лікарні перед передачею до центру-учасника (8). Четверо пацієнтів (27%) отримували кортикостероїди на момент початку КД, а 5 (33%) отримували іншу форму імунотерапії (5 з плазмаферезом, 1 також з циклофосфамідом) під час лікування КД.

Результати після ініціювання КД.

Усі пацієнти досягли кетозу в середньому 2 дні (IQR 1 день). Троє пацієнтів голодували і були в кетозі в перший день КД, оскільки вони отримували зонд для годування напередодні. На основі клінічного судження знеболюючі були відлучені до 72 годин на КД у 3 пацієнтів. В одному випадку (пацієнт 7) сім'я вирішила відмовитись від допомоги після ініціювання КД, тому вона була вилучена з дослідження та померла. На момент прийняття рішення про скасування допомоги пацієнт досяг кетозу, і епілептиформну активність пригнічували загальними анестетиками (мідазолам). Міоклонічна СЕ повернулася після відлучення анестетиків та зупинки КД. У одинадцяти (79%) з 14 пацієнтів, які виконали алгоритм лікування КД, роздільна здатність SRSE становила 5 медіан (IQR 3 дні) після початку КД; 8 (57%) вирішили SRSE протягом 1 тижня. В аналізі наміру лікувати SRSE вирішив 73% (11 з 15) усіх учасників, які ініціювали KD. Оцінка GCS була еквівалентною до вихідного рівня до SRSE у 9 пацієнтів (60%) на момент виписки з лікарні. Побічні ефекти мали місце у 67% (10 з 15) усіх учасників (таблиця 2).

Таблиця 2

Доцільність, безпека та ефективність пацієнта

Остаточно померло п'ять пацієнтів, у тому числі пацієнт, якому було відмінено допомогу. У трьох пацієнтів не було розв’язання SRSE з KD та у них розвинувся метаболічний ацидоз, який не зник із застосуванням бікарбонату, що вимагало припинення KD перед смертю. У одного пацієнта (пацієнт 10) SRSE вирішився з KD, і його перевели в реабілітаційний заклад, де зупинили KD і повторили SRSE. SRSE вирішено після перезапуску KD. Однак у нього була безімпульсна електрична активність, зупинка серця, не вдалося реанімувати зусилля і помер. DSMB вважав смерть малоймовірною, пов'язаною з KD, враховуючи невелику тривалість KD до події (загалом 29 днів).

Отримавши можливість приймати пероральне харчування, 6 з 11 пацієнтів (55%), хворих на КД, перейшли на MAD (таблиця 3). Четверо (67%) залишились на MAD на момент останнього спостереження. Двох пацієнтів (33%), у яких не було судом, було зменшено MAD через труднощі при дотриманні та залишалося без судом після припинення дієти. Два пацієнти (18%) з неадекватним пероральним харчуванням залишалися на співвідношенні 4: 1 за допомогою зонду для годування. З 8 пацієнтів, у яких були доступні результати 6-місячного спостереження, 2 (25%) не мали судом, 2 (25%) з синдромом Леннокса-Гасто в анамнезі мали зменшення судом> 50% порівняно з вихідним рівнем і жодної подальшої госпіталізації для SRSE (кілька попередніх епізодів), у 2 (25%) були постійні напади, у 1 (12%) був один припад під час звуження антисудорожних препаратів і жодного з них, а у 1 (12%) розвинулися психогенні непілептичні напади, але відсутність певні епілептичні напади.

Таблиця 3

Стаціонар пацієнта та віддалені результати

ОБГОВОРЕННЯ

Ми повідомляємо результати проспективного багатоцентрового дослідження доцільності лікування SRSE з КД у дорослих. Усі пацієнти досягли кетозу в середньому за 2 дні після початку КД, а SRSE зупинився у 73% пацієнтів протягом 1 тижня від початку КД у більшості пацієнтів. KD добре переносився та був здійсненним у цьому клінічному дослідженні. Через 6 місяців 67% пацієнтів були живими, і більшість з них одужали до своїх преморбідних функціональних можливостей. Ці висновки є багатообіцяючими, зважаючи на повідомлення про рівень смертності при СРСЕ майже 60%. 2, 3 Ці результати також можна порівняти з нещодавньою презентацією на платформі I/II фази 22 пацієнтів, які отримували 547-SSE-201 (розчин алопрегнанолону), в яких SRSE була придушена у 19 пацієнтів (77%) та 6 пацієнтів (27%) помер під час судового розгляду. 12 Перешкодами для ініціювання КД було використання пропофолу та ілеусу. Застосування кортикостероїдів не заважало пацієнтам досягти кетозу. Метаболічний ацидоз був найпомітнішим побічним ефектом, пов’язаним із ХД, який спостерігався у 4 пацієнтів (27%) і вимагав припинення КД у 3. Це підкреслює важливість пильного моніторингу та агресивного додавання бікарбонату. Інші побічні ефекти, пов’язані з KD, включали гіпоглікемію, гіперліпідемію, запор, гіпонатріємію та втрату ваги.

Це спостережне дослідження надає попередні докази того, що індукування кетозу з КД у дорослих з СРСЕ є можливим, незважаючи на їхні вже складні схеми лікування. Необхідні рандомізовані плацебо-контрольовані дослідження, щоб визначити, чи безпечний та ефективний КД у зменшенні захворюваності та смертності у пацієнтів із СРСЕ.

ПОДЯКІ

Автори відзначають пацієнтів, які брали участь у цьому дослідженні, їхні сім'ї та членів DSMB та робочої групи з питань енцефаліту та статусу епілептику Джонса Хопкінса.

СЛОВНИК

DSMB	Рада з моніторингу даних та безпеки
GCS	Шкала коми Глазго
IQR	міжквартильний ареал
KD	кетогенна дієта
БЕЗПЕЧНО	модифікована дієта Аткінса
пані	модифікована шкала Ренкіна
RSE	рефрактерний епілептичний статус
ЮВ	епілептичний статус
SRSE	надвогнетривкий епілептичний статус

ВНОСИ АВТОРА

ФІНАНСУВАННЯ ДЛЯ ВИВЧЕННЯ

Це дослідження фінансувалось щедрою благодійною підтримкою Кріса Гаррода, Доун Гріффітс та Фонду Карсона Гарріса.