Атомістичний механізм конститутивної активації PDGFRA через його трансмембранний домен

Приналежності

1 Інститут біоорганічної хімії ім. М. М. Шемякіна та Ю. А. Овчиннікова РАН, Міклухо-Маклая, 16/10, 117997, Москва, Росія; Кафедра структурної та обчислювальної біології, лабораторії Макса Ф. Перуца, Віденський університет, Кампус Відень Біоцентр 5, A-1030 Відень, Австрія. Електронна адреса: [email protected].
2 Інститут біоорганічної хімії ім. М. М. Шемякіна та Ю. А. Овчиннікова РАН, Міклухо-Маклая, 16/10, 117997, Москва, Росія; Московський фізико-технічний інститут (Державний університет), Інститутський переулок 9, Долгопрудний, Московська область 141700, Росія; Національний науковий центр "Курчатовський інститут", Акад. Курчатова пл. 1, Москва 123182, Росія.
3 de Duve Institute, Université catholique de Louvain, Avenue Hippocrate 75, 1200 Брюссель, Бельгія.
4 Інститут біоорганічної хімії М. М. Шемякіна та Ю. А. Овчиннікова РАН, Міклухо-Маклая, 16/10, 117997, Москва, Росія; Московський фізико-технічний інститут (Державний університет), Інститутський переулок 9, Долгопрудний, Московська область 141700, Росія; Вища школа економіки, Мясницька 20, 101000 Москва, Росія.
5 Інститут біоорганічної хімії імені М. М. Шемякіна та Ю. А. Овчиннікова РАН, м. Міклухо-Маклая, 16/10, 117997, Москва, Росія; Московський фізико-технічний інститут (Державний університет), Інститутський переулок 9, Долгопрудний, Московська область 141700, Росія.
6 Відділ структурної та обчислювальної біології, лабораторії Макса Ф. Перуца, Віденський університет, Кампус Відень Біоцентр 5, A-1030 Відень, Австрія.
7 de Duve Institute, Université catholique de Louvain, Avenue Hippocrate 75, 1200 Brussels, Бельгія. Електронна адреса: [email protected].

Автори

Приналежності

1 Інститут біоорганічної хімії ім. М. М. Шемякіна та Ю. А. Овчинникова Російської академії наук, Міклухо-Маклая, 16/10, 117997, Москва, Росія; Кафедра структурної та обчислювальної біології, лабораторії Макса Ф. Перуца, Віденський університет, Кампус Відень Біоцентр 5, A-1030 Відень, Австрія. Електронна адреса: [email protected].
2 Інститут біоорганічної хімії ім. М. М. Шемякіна та Ю. А. Овчиннікова РАН, Міклухо-Маклая, 16/10, 117997, Москва, Росія; Московський фізико-технічний інститут (Державний університет), Інститутський переулок 9, Долгопрудний, Московська область 141700, Росія; Національний науковий центр "Курчатовський інститут", Акад. Курчатова пл. 1, Москва 123182, Росія.
3 de Duve Institute, Université catholique de Louvain, Avenue Hippocrate 75, 1200 Брюссель, Бельгія.
4 Інститут біоорганічної хімії М. М. Шемякіна та Ю. А. Овчиннікова РАН, Міклухо-Маклая, 16/10, 117997, Москва, Росія; Московський фізико-технічний інститут (Державний університет), Інститутський переулок 9, Долгопрудний, Московська область 141700, Росія; Вища школа економіки, Мясницька 20, 101000 Москва, Росія.
5 Інститут біоорганічної хімії імені М. М. Шемякіна та Ю. А. Овчиннікова РАН, Міклухо-Маклая, 16/10, 117997, Москва, Росія; Московський фізико-технічний інститут (Державний університет), Інститутський переулок 9, Долгопрудний, Московська область 141700, Росія.
6 Відділ структурної та обчислювальної біології, лабораторії Макса Ф. Перуца, Віденський університет, Кампус Відень Біоцентр 5, A-1030 Відень, Австрія.
7 de Duve Institute, Université catholique de Louvain, Avenue Hippocrate 75, 1200 Brussels, Бельгія. Електронна адреса: [email protected].

Анотація

Одноточкові мутації в трансмембранній (TM) області рецепторних тирозинкіназ (RTK) можуть призвести до аномальної ліганд-незалежної активації. Ми використовуємо комбінацію обчислювального моделювання, ЯМР-спектроскопії та клітинних експериментів, щоб детально проаналізувати механізм того, як домени ТМ сприяють активації PDGFRA дикого типу (WT) та його онкогенного мутанта V536E. Використовуючи обчислювальну структуру, ми скануємо всі позиції у спіралі PDGFRA TM для виявлення потенційних функціональних мутацій для WT та мутанта та виявляємо взаємозв’язок між активністю рецептора та димеризацією TM через різні інтерфейси. Ця стратегія також дозволяє нам розробити нову активуючу мутацію в WT (I537D) і компенсаторну мутацію у фоновому режимі V536E, усуваючи її конститутивну активність (S541G). Ми як обчислювально, так і експериментально показуємо, що одноточкові мутації в області ТМ змінюють ансамбль димерів ТМ та окреслюють структурні та динамічні детермінанти спонтанної активації PDGFRA через його домен ТМ. Наша атомістична картина зв'язку між димеризацією ТМ та активацією PDGFRA підтверджує дані, отримані для інших RTK, і забезпечує основу для розробки нових модуляторів патологічної активності PDGFRA.

Ключові слова: Дімеризація трансмембранних доменів; Молекулярна динаміка; ЯМР; Онкогенні мутації; Рецепторні тирозинкінази; Передача сигналу.