Афатиніб при недрібноклітинному раку легенів

Рак легенів є другим за поширеністю раком і основною причиною смертності від раку як у чоловіків, так і у жінок (Siegel, Ma, Zou, & Jemal, 2014). Недрібноклітинний рак легенів (НМРЛ) є найпоширенішою формою раку легенів, на нього припадає близько 85% усіх видів раку легенів ((Molina, Yang, Cassivi, Schild, & Adjei, 2008). Парадигма лікування НДКРЛ швидко еволюціонував, щоб включити конкретні варіанти лікування, враховуючи як гістологію, так і молекулярні біомаркери для окремих пухлин ((Ettinger et al., 2014).

Поява цільових агентів була особливо важливою для покращення догляду за пацієнтами з НМРЛ, оскільки виявлено, що множинні молекулярні біомаркери мають важливе значення для росту пухлини (Sequist et al., 2011; (Domvri et al., 2013). В даний час затверджено агенти в США націлені на пухлини з перестановкою генів анапластичної лімфома-кінази (ALK) (церитиніб [Zykadia] та кризотиніб [Xalkori]), передача сигналів про судинний ендотеліальний фактор росту (VEGF) (бевацизумаб [Авастин] та рамуцірумаб [Cyramza]), запрограмована клітина сигналізація рецептора смерті 1 (PD-1) (рівеньлумаб [Opdivo]) та сигналізація рецептора епідермального фактора росту (EGFR) (афатиніб [Gilotrif], ерлотиніб [Tarceva] та гефітиніб [Iressa]. Особливий інтерес викликає націлювання на EGFR за останнє десятиліття завдяки своїй здатності активувати безліч шляхів зростання у твердих пухлинах ((Domvri et al., 2013).

EGFR є частиною групи рецепторів тирозинкінази, які також називають сімейством HER або ErbB ((Modjtahedi, Cho, Michel, & Solca, 2014). Сімейство включає EGFR (HER1/ErbB1), HER2 (ErbB2), HER3 ( Показано, що мутації EGFR та надмірна експресія HER2 переважають у пухлинах NSCLC, особливо аденокарциномах (Bonanno, Favaretto, Rugge, Taron, & Rosell, 2011). Найбільш поширені мутації в EGFR включають екзон 19 мутації делеції та мутації заміщення L858R (екзон 21) ((Eberhard et al., 2005).

Оборотні пероральні інгібітори тирозинкінази EGFR першого покоління ерлотиніб та гефітиніб спеціально націлені на рецептор EGFR і мають ефективність у пацієнтів з мутаціями EGFR (Fry, 2003). Ерлотиніб легко доступний у Сполучених Штатах, тоді як гефітиніб позначається лише першим рядком у поєднанні з тестом, затвердженим Американською адміністрацією з контролю за продуктами та ліками (FDA) (Genentech, Inc., 2015; AstraZeneca, 2015). Незважаючи на те, що агенти першого покоління мають ефективність при мутації EGFR НДКРЛ, резистентність до цих агентів може виникати найчастіше через придбання вторинної мутації, такої як T790M, яка виявлена на екзоні 20 (Bonanno et al., 2011).

Афатініб, незворотний інгібітор сімейства ErbB другого покоління, був схвалений FDA для лікування пацієнтів із мутацією EGFR НДКРЛ. Здатність афатинібу незворотно інгібувати EGFR, а також інші мішені в сімействі ErbB можуть покращитися в порівнянні з інгібіторами EGFR першого покоління і, можливо, подолати стійкість до цих агентів.

Фармакологія та механізм дії

Афатиніб - це анілінохіназолін другого покоління, який незворотно зв’язується з внутрішньоклітинним тирозинкіназним доменом, згодом інгібуючи членів сімейства рецепторів ErbB (Li et al., 2008). Зокрема, афатиніб інгібує рецептори EGFR (ErbB1), HER2 (ErbB2) та HER4 (ErbB4). Здатність інгібувати численні мішені може бути перевагою перед ерлотинібом та гефітинібом, які оборотно інгібують лише EGFR (ErbB1; Fry, 2003). Незворотні властивості афатинібу також можуть бути перевагою в інгібуванні мутантних клітинних ліній, включаючи мутації EGFR L858R/T790M, які часто стійкі до ерлотинібу та гефітинібу (Li et al., 2008; Kwak et al., 2005).

Клінічні випробування

Багато фаз I досліджень проводились у пацієнтів із солідними пухлинами, включаючи деякі з НМРЛ (Agus, Terlizzi, Stopfer, Amelsberg, & Gordon, 2006; Yap et al., 2010; Eskens et al., 2008). У фазі I досліджень із постійним щоденним дозуванням (Agus та ін., 2006; Yap та ін., 2010) було встановлено, що максимально переносима доза (MTD) для афатинібу становить від 40 до 50 мг перорально один раз на день. Ефективність була запропонована в одному з цих досліджень, в якому чотири пацієнти з НМРЛ мали PR, як визначено критеріями оцінки відповіді у твердих пухлинах (RECIST), у двох з яких було видалено екзон 19 EGFR (Yap et al., 2010).

Терапія другого ряду

Подальше, одне плече, відкрите дослідження (LUX-Lung 2), що оцінювало пацієнтів з НМРЛ, що містять мутації EGFR (екзони 18-21), було проведено у 129 пацієнтів, 68 з яких отримували афатиніб після хіміотерапії першої лінії (Ян та ін., 2012). Пацієнтів виключали, якщо вони раніше отримували препарати, що інгібували EGFR. Афатиніб вводили в дозі 50 мг на добу, яка згодом була зменшена до 40 мг на добу після внесення змін до протоколу через переносимість.

Об’єктивна відповідь була виявлена у 57% пацієнтів, які отримували лікування в другому ряді, і це не суттєво відрізнялося від такої у пацієнтів, які не отримували лікування (співвідношення шансів [OR] = 0,71; 95% довірчий інтервал [CI], 0,35– 1.44). Медіана виживання без прогресування (PFS) у всій популяції становила 10,1 місяця (95% ДІ, 8,12–13,80), але було показано, що вона довша у тих із загальними мутаціями EGFR (делеція екзону 19, L858R), ніж у інших незвичайні мутації. Пацієнти із загальними мутаціями також мали коротший ПФС у другому рядку порівняно з пацієнтами в першому рядку.

Також афатиніб оцінювали у пацієнтів із розвиненою НМРЛ із попереднім впливом інгібіторів EGFR. У подвійному сліпому контрольованому дослідженні 585 пацієнтів фази IIb/III (LUX-Lung 1) пацієнти були рандомізовані для отримання афатинібу 50 мг на день з найкращим допоміжним лікуванням (BSC) порівняно з плацебо з BSC (Miller et al., 2012) . Усі пацієнти попередньо отримували хіміотерапію та інгібітор тирозинкінази EGFR (ерлотиніб та/або гефітиніб). Статус мутації EGFR не потрібен для вступу в дослідження; однак, ті пацієнти з відомим статусом мутації EGFR були включені в аналіз підгрупи. Також був проведений пост-hoc аналіз для пацієнтів, які, як вважалося, набули стійкості до попереднього застосування інгібіторів тирозинкінази EGFR. Первинною кінцевою точкою дослідження було загальне виживання (ОС), з вторинними кінцевими точками, включаючи ПФС та коефіцієнт об'єктивної відповіді (ОРР).

Після завершення дослідження ОС не суттєво відрізнялася між тими, хто отримував афатиніб, та тими, хто отримував плацебо (10,8 проти 12,0 місяців; коефіцієнт ризику [ЧСС] = 1,08; 95% ДІ. 0,86–1,35). Однак PFS був покращений у тих, хто отримував афатиніб (3,3 проти 1,1 місяця; HR = 0,38; 95% ДІ, 0,31-0,48), а підтверджений ORR також покращувався у тих, хто отримував афатиніб за незалежний огляд (7% проти Agus DB, Terlizzi E., Stopfer P., Amelsberg A., Gordon MS. Дослідження ескалації дози фази I BIBW 2992, незворотного подвійного інгібітора тирозинкінази-рецептора EGFR/HER2, у безперервному графіку у пацієнтів з розвиненими солідними пухлинами. Journal of Clincal Oncology 2006; 24 (доповнення) [Безкоштовна стаття PMC] [PubMed] [Google Scholar]