Інтернет-журнал дерматології

Acanthosis nigricans на тлі терапії ніацином
Рейчел Хартман, доктор медичних наук, Тейлор Дефеліс, доктор медичних наук, доктор медичних наук Джулія Цзи, доктор медичних наук Шейн Міхан, лікар медичних наук Мігель Санчес
Інтернет-журнал дерматології 17 (10): 11

Анотація

Ми повідомляємо про випадок, коли 63-річний чоловік із ожирінням швидко розпочався широко розповсюдженим акантозом нігрікан (АН) в умовах недавнього початку лікування ніацином від дисліпідемії. Хоча ожиріння та резистентність до інсуліну є факторами ризику розвитку АН, АН, пов'язаний з ендокринною дисфункцією, має тенденцію до більш поступового початку та обмеженої участі. Завдяки віку нашого пацієнта, швидкому появі та широкому розповсюдженню його прорізування, ми спочатку були стурбовані паранеопластичним АН. Однак оцінка злоякісного стану була негативною. Час початку виверження нашого пацієнта протягом декількох місяців від початку терапії ніацином відповідає індукованому ніацином АН. Відомо, що ніацин викликає швидко прогресуючий, широко розповсюджений АН, який є оборотним після відміни препарату. Ми обговорюємо патогенез АН, який, як вважають, є остаточним загальним проявом стимуляції різних підтипів рецепторів тирозинкінази різними епідермальними факторами росту.

Історія

63-річний чоловік звернувся до дерматологічної клініки лікарняного центру Bellevue у липні 2009 року з потемнінням шкіри на шиї, паху, пахвових западинах, грудях, спині, руках та ногах. Ураження протікали безсимптомно і різко розвинулися за два місяці до його першого відвідування клініки. Він заперечував лихоманку, озноб, нічну пітливість, втрату ваги та збільшення ваги протягом останнього року.

Пацієнт страждає на ішемічну хворобу серця, яка в 2005 році призвела до інфаркту міокарда, який, можливо, посилився через вживання кокаїну, гіпертонію та дисліпідемію. Інші захворювання включають нападоподібну фібриляцію передсердь, запаморочення/синкопе, анемію, дивертикульоз, доброякісну гіпертрофію передміхурової залози, гастроезофагеальний рефлюкс та остеоартроз. Пацієнт почав приймати ніацин по 500 мг двічі на день у жовтні 2008 року для лікування дисліпідемії, але він припинив його через місяць через припливи. У березні 2009 року ніацин знову почали приймати з тією ж дозою, але через повторне припливання було замінено через чотири місяці на препарат із пролонгованим вивільненням (Ніаспан 1000 мг на добу). На момент первинної презентації він також лікувався гідрохлоротіазидом, лізиноприлом, аспірином, аторвастатином, метопрололом, тамсулозином, езомепразолом, омега-3 жирними кислотами, коферментом Q10 та полівітамінами.

Ударну біопсію отримали із нальоту на грудях. Ураження шкіри обробляли маззю триамцинолону та кремом гідрокортизону, і зміна кольору трохи зникала.

Медичний огляд

Пацієнт - чоловік із ожирінням з індексом маси тіла 31,2 кг/м2. Оксамитові, гіпертрофічні, від засмаги до коричневого кольору бляшки є на шиї, обох пахвових западинах, внутрішній частині стегон, боковому аспекті грудної клітки, попереку, переднемозгових ямках і спинних частинах рук і ніг. Долоні, підошви та слизові оболонки не задіяні. На шиї та в пахвових западинах були також численні акрохордони.

Лабораторні дані

Гістопатологія

Відзначається папіломатоз з гіперпігментацією базального шару та ортокератоз тканини кошика, який злегка потовщений. Також є рідкісний, поверхневий, периваскулярний лімфоцитарний інфільтрат.

Обговорення

Acanthosis nigricans характеризується симетричними, оксамитово-веррукозними, гіперкератотичними, гіперпігментованими бляшками, які можуть розвиватися на будь-якій ділянці тіла, але найчастіше зачіпають зони шиї та згинання [1]. Розлад непропорційно спостерігається у темнопігментованих популяцій. Найбільше поширення виявлено у корінних американців (34,2%), за ними йдуть афроамериканці (13,3%), латиноамериканці (5,5%) та кавказці (менше 1%) [1, 2, 3].

Acanthosis nigricans може передаватися у спадок або набуватись як прояв ендокринопатії, злоякісного стану або ліків. Найчастіше діагностується у пацієнтів з резистентністю до інсуліну, яка є наслідком ожиріння, цукрового діабету 2 типу та синдрому полікістозних яєчників [1, 4]. Acanthosis nigricans, спричинений ендокринною дисфункцією, має поступовий початок та відносно легкі шкірні зміни [1]. В одному дослідженні АН діагностували у 74 відсотків пацієнтів із ожирінням. Вищі рівні інсуліну в плазмі натще були виявлені у пацієнтів з АН, ніж у людей із ожирінням без акантотичних змін. Ці висновки свідчать про те, що наявність АН є цінним шкірним маркером гіперінсулінемії та резистентності до інсуліну при ожирінні [5] і підкреслює важливість скринінгу людей з ожирінням, хворих на АН, на скритий цукровий діабет, рівень глікозильованого гемоглобіну та рівень інсуліну в плазмі для виявлення інсулінорезистентності.

Паранеопластичний АН набагато рідше, ніж доброякісна форма. У порівнянні з іншими типами АН, ураження шкіри паранеопластичного АН прорізуються різкіше, прогресують швидше, набувають більш широкого поширення, частіше сверблять і частіше вражають слизову рота. Зміни шкіри можуть супроводжуватися іншими шкірними стигмами злоякісних станів, особливо потрійними долонями та ознакою Лезера-Трелата. Аденокарцинома шлунково-кишкового тракту, особливо рак шлунка, є найпоширенішим із багатьох злоякісних станів, при яких повідомлялося про паранеопластичну АН. В одному дослідженні АН діагностували одночасно із асоційованим злоякісним станом у 61 відсотках випадків і передували діагнозу злоякісних станів у 17 відсотках випадків [1]. Тому пошук злоякісних станів необхідний у дорослих з раптовим настанням АН.

Acanthosis nigricans також можуть бути викликані терапевтичними агентами, особливо ніацином, інсуліном, глюкокортикоїдами, естрогеном та інгібіторами протеази [1, 6-9]. У кількох звітах описуються пацієнти, у яких швидко розвинувся, широко розповсюджений АН без основного злоякісного стану протягом чотирьох-семи місяців від початку терапії ніацином [6, 7, 8, 9]. Повідомлялося про чоловіка з АН, спричиненим нікотиновою кислотою, який мав нормальний рівень глюкози та інсуліну натще, але помірний рівень глюкозостимульованої гіперінсулінемії [8]. У цих випадках ураження поступово регресували після припинення прийому ніацину, а в деяких випадках повторювались при повторному введенні нікотинової кислоти [6, 7, 8, 9]. Існує гіпотеза, що ніацин викликає АН, викликаючи резистентність до інсуліну та/або втручаючись в епідермальний синтез холестерину, що, в свою чергу, призводить до аномальної бар'єрної функції, посиленого синтезу ДНК та гіперплазії епідерми [8].

Стимуляція епідермальних кератиноцитів та шкірних фібробластів факторами росту вважається важливою у патогенезі АН. При доброякісному АН стимулюючим фактором, ймовірно, є інсулін або інсуліноподібний фактор росту (IGF). При низьких концентраціях інсулін пов'язується з класичними рецепторами інсуліну. Він регулює вуглеводний, ліпідний і білковий обмін і лише слабо стимулює ріст. Однак інсулінорезистентність призводить до компенсаторної гіперінсулінемії. У високих концентраціях інсулін зв'язується з рецепторами IGF-1 на фібробластах і кератиноцитах. Ці рецептори за розміром і структурою схожі на рецептори інсуліну, але більш сильно сприяють проліферації клітин шкіри. Слід зазначити, що гіперінсулінемія також може збільшити рівень вільного IGF-1 у кровообігу [10, 11]. Вважається, що фактор росту, асоційований з паранеопластичною АН, трансформує фактор росту (TGF) -α, який діє через рецептор епідермального фактора росту (EGFR). Високий рівень TGF-α та EGFR може бути при аденокарциномах шлунка. Ураження АН, пов'язані з раком шлунка, розсмоктуються або покращуються після зниження раніше підвищених рівнів TGF-α після резекції пухлини. Крім того, як повідомляється, експресія EGFR збільшується в тканині з паранеопластичного АН [10, 11].

Acanthosis nigricans також пов'язаний з різними синдромами, більшість з яких пов'язані або з резистентністю до інсуліну (наприклад, гном, синдром Рабсона-Менденхолла, Берардінеллі-Сейпа, Даннігана, Альстрома та HAIR-AN) або фактор росту фібробластів (FGF). ) дефекти (наприклад, синдром Бере-Стівенсона, синдром Крузона з АН, танатофорна дисплазія та важка ахондроплазія із затримкою розвитку та АН) [11]. Активація рецепторів FGF (FGFR) також може бути механізмом, за допомогою якого паліфермін, рекомбінантний ліганд рецептора FGF, який використовується для зменшення пов'язаного з хіміотерапією мукозиту, виробляє тимчасові, але різкі зміни, подібні до АН [12]. Оскільки IGFR, EGFR та FGFR є рецепторами тирозинкінази, АН може бути проявом кількох процесів, що мають спільний шлях [10, 11]. Прихильність АН до шкірних складок свідчить про те, що потовиділення та/або тертя сприяють зростанню акантотичних уражень [10].

Гістопатологічне дослідження АН показує гіперкератоз та епідермальний папіломатоз. Назва AN - неправильна назва, оскільки зазвичай мінімальний або відсутність акантозу. Можуть бути псевдорогі кісти. Гіперпігментація, що спостерігається при АН, пов’язана з гіперкератозом, а не з підвищеним вмістом меланоцитів або відкладенням меланіну. У дермі немає помітного запального інфільтрату [1, 10].

Лікування повинно бути спрямоване на основну причину. Ендокринопатія, пов'язана з АН, покращується із зменшенням ваги та лікуванням інсулінорезистентності [1]. Дієтичні риб’ячі жири, що містять омега-3 жирні кислоти, можуть бути корисними у випадках генералізованого АН та ліподистрофічного діабету [10, 13]. Протидіабетичні препарати, що знижують інсулін, такі як розиглітазон та октреотид, а також такі, які цього не роблять, наприклад метформін, показали неоднозначні результати при лікуванні уражень у пацієнтів із ожирінням [10, 14-17]. Паранеопластичний АН зазвичай регресує після успішного викорінення основного злоякісного стану, але може рецидивувати з рецидивом або метастазуванням раку [1]. Індукований ніацином АН розсмоктується із відміною препарату або заміною аналога, такого як аципімокс [6, 7, 8, 9]. Як місцеві, так і системні ретиноїди використовувались для ефективного лікування АН [10, 17-20]. Кератолітики, такі як лактат амонію, можуть бути цінними як допоміжна терапія [10, 18]. Вирішення уражень також було досягнуто за допомогою багаторазових процедур за допомогою імпульсного александритового лазера [10, 21].

Список літератури

1. Шварц Р.А. Acanthosis nigricans. J Am Acad Dermatol 1994; 31: 1 [PubMed]

2. Stoddart ML та ін. Асоціація acanthosis nigricans з гіперінсулінемією порівняно з іншими обраними факторами ризику діабету 2 типу у індіанців Черокі: дослідження діабету Черокі. Догляд за діабетом 2002; 25: 1009 [PubMed]

3. Стюарт Каліфорнія та ін. Поширеність acanthosis nigricans серед невідібраної популяції. Am J Med 1989; 87: 269 [PubMed]

4. Kahn CR та ін. Синдроми інсулінорезистентності та acanthosis nigricans: порушення рецепторів інсуліну у людини. N Engl J Med 1976; 294: 739 [PubMed]

5. Hud JA та ін. Поширеність та значення acanthosis nigricans у дорослої ожирілої популяції. Арка Дерматол 1992; 128: 941 [PubMed]

6. Coates P, et al. Вирішення індукованого нікотиновою кислотою акантозу нігріканс заміною аналога (аципімокс) у пацієнта з гіперліпідемією типу V. Br J Дерматол 1992; 126: 412 [PubMed]

7. Елгарт М.Л. Acanthosis nigricans та нікотинова кислота. J Am Acad Dermatol 1981; 5: 709 [PubMed]

8. Stals H, et al. Acanthosis nigricans, спричинені нікотиновою кислотою: випадок та огляд літератури. Дерматологія 1994; 189: 203 [PubMed]

9. Тромович Т.А. та ін. Acanthosis nigricans-подібні ураження нікотиновою кислотою. Арка Дерматол 1964; 89: 222 [PubMed]

10. Хіггінс С.П. та ін. Acanthosis nigricans: практичний підхід до оцінки та управління. Dermatol Online J 2008; 14: 2 [PubMed]

11. Torley D, et al. Гени, фактори росту та acanthosis nigricans. Br J Дерматол 2002; 147: 1096 [PubMed]

12. Провулок ПЗ. та ін. Індукований паліферміном акантоз нігріканс. Інтерн Мед Дж 2007; 37: 417 [PubMed]

13. Шерец Е.Ф. Поліпшення акантозу нігрікан з ліподистрофічним діабетом під час дієтичного вживання риб’ячого жиру. Арка Дерматол 1988; 124: 1094 [PubMed]

14. Bellot-Rojas P, et al. Порівняння метформіну та розиглітазону у пацієнтів з acanthosis nigricans: пілотне дослідження. J Препарати Дерматол 2006; 5: 884 [PubMed]

15. Romo A, Benavides S. Варіанти лікування при інсулінорезистентності ожиріння, пов’язаному з ожирінням acanthosis nigricans. Ен Фармакотер 2008; 42: 1090 [PubMed]

16. Танкова Т, та ін. Терапевтичний підхід при резистентності до інсуліну при acanthosis nigricans. Int J Clin Pract 2002; 56: 578 [PubMed]

17. Стіна HW, et al. Поліпшення акантозу нігрікан на ізотретиноїні та метформіні. J Препарати Дерматол 2003; 2: 677 [PubMed]

18. Blobstein SH. Місцева терапія третиноїном та лактатом амонію для акантозу нігрікан, пов’язаного з ожирінням. Кутіс 2003; 71:33 [PubMed]

19. Дармштадт Г.Л. та ін. Лікування акантозу нігріканс третиноїном. Арка Дерматол 1991; 127: 1139 [PubMed]

20. Кац Р.А. Лікування акантозу нігріканс пероральним ізотретиноїном. Арка Дерматол 1980; 116: 110 [PubMed]

21. Розенбах А та ін. Лікування acanthosis nigricans пахвових западин за допомогою довгоімпульсного (5 мсек) александритового лазера. Derm Surg 2004; 30: 1158 [PubMed]