Вивчення підходу до розвитку дитячого ожиріння: плодові та дошкільні роки: Підсумок семінару (2015)

Розділ: 3 Етіологія та причинно-наслідковий висновок

Наслідуючи концептуальний огляд Роберта Уотерленда та Андреа Баккареллі, учасники семінару на сесії 2, модератором якої виступила Карен Ліллікроп з Університету Саутгемптона, розглянули, як на ризик дитячого ожиріння може впливати (1) харчування матері та батьків та інші впливи до зачаття, ( 2) харчування та здоров’я матері та плаценти під час вагітності та (3) харчування та здоров’я матері та дитини після пологів. Цей розділ підсумовує презентації та обговорення на сесії 2.

"Ожиріння породжує ожиріння", - почав Джейкоб Фрідман з Університету Колорадо, Денвер. Фрідман обговорив дані на тваринах та людях, демонструючи, що як пренатальний, так і постнатальний вплив на ожиріння матері схильні немовлят до раннього метаболічного захворювання та ожиріння у дітей. Наприклад, дослідження, проведені на вагітних матерях із ожирінням та їх новонароджених немовлятах, вказують на те, що індекс маси тіла (ИМТ) до вагітності матерів, але не жирність немовляти, передбачає збільшення жиру в печінці у віці 2 тижнів, який продовжує зростати лактація. Фрідман пояснив, що надлишок материнського палива у повних матерів, які перетинають плаценту, нікуди не діватись, крім печінки плода, і припустив, що цей жировий трансгенераційний ефект ожиріння печінки при материнському ожирінні може супроводжуватися епігенетичними змінами у печінці та інших тканинах у віці 1 року . Дані матерів, які годують груддю після пологів, вказують на те, що материнська дієта та ожиріння можуть також впливати на імунну функцію і різними механізмами впливати на поведінку немовлят, збільшення ваги та ризик ожиріння.

Лінда Адейр з Університету Північної Кароліни описала несправедливість між різними соціально-економічними групами, яка охоплює цілий ряд ризиків, пов'язаних із ожирінням, до і після пологів та наслідки. Приклади значних диспропорцій до пологів між різними соціально-економічними групами включають відмінності у надмірній вазі батьків та прирості ваги вагітних. Приклади значних диспропорцій після пологів включають відмінності у надмірній вазі та ожирінні у дітей віком до 5 років. Едір зазначила, що найбільш швидко зростаючі показники дитячого ожиріння у всьому світі знаходяться в групах з низьким рівнем доходу. Едір також представив обговорення "гіпотези невідповідності", тобто уявлення про те, що ризик ожиріння у дітей є найбільшим серед недоїдаючих плодів. Гіпотеза про невідповідність була переглянута кілька разів пізніше в майстерні.

Хоча більшість презентацій та обговорень на семінарі були зосереджені на впливі матері та її впливі на ризик ожиріння серед дітей, Стівен Кравец з Медичного факультету Університету Уейна переніс фокус, за його словами, на те, що “тато забезпечує”. Він надав огляд ролі сперми у ранньому розвитку; описав безліч різних типів молекул РНК, які сперма доставляє до яйцеклітини, включаючи кілька, за якими припускають, що вони мають роль раннього розвитку в ожирінні; та обговорили докази епігенетично опосередкованого успадкування трансгенерацій за батьківською лінією.

Керолайн Релтон з Університету Ньюкасла підкреслила, що як надмірне, так і недостатнє харчування під час вагітності може вплинути на ожиріння у дітей. На її думку, докази є переконливими. Питання до неї: яка роль епігенетики? Релтон заявив, що хоча виявлення асоціацій між моделями метилювання та фенотипами стало простим, висновок про причинність залишається проблемою. Переглядаючи та розширюючи ідеї, представлені Андреа Баккареллі в попередньому розділі, Релтон виклав кроки, необхідні для висновку про причинність, навів численні приклади та розглянув шляхи вдосконалення цих кроків. Серед інших пропозицій вона закликала до вдосконалених показників ожиріння матері, підвищення обізнаності про підводні камені досліджень та використання триангуляції серед багатьох досліджень, щоб зробити висновок про причинність.

Ожиріння матері у Сполучених Штатах досягло точки, яка змушує Джейкоба Фрідмана запитати: "Як це не могло вплинути на дитячі результати?" За оцінками, 60 відсотків жінок у віці від 20 до 39 років страждають від надмірної ваги або ожиріння (ІМТ> 25), причому 33 відсотки страждають ожирінням (ІМТ> 30)

1 Цей розділ узагальнює інформацію та думки, представлені Джейкобом Фрідманом, доктором наук, Університет Колорадо, Денвер.

і близько 8,5 відсотків важкого ожиріння (ІМТ> 40) (Ogden et al., 2014). За расовою та етнічною приналежністю майже 80 відсотків іспанокожих та чорношкірих жінок у цьому віковому діапазоні мають надлишкову вагу або ожиріння. Відомі зв'язки між ожирінням матері та ожирінням на початку захворювання, метаболічним синдромом та жировими захворюваннями печінки та серцево-судинної системи у дітей (Brumbaugh et al., 2013; Lawlor et al., 2011; Smith et al., 2009). Епідеміологічні дані свідчать про те, що вплив ожиріння матері на потомство не обмежується життям новонароджених, впливаючи на потомство протягом усього життя, незалежно від факторів способу життя (Pirkola et al., 2010). Однак напрочуд мало відомо про те, як ожиріння матері може впливати на ризик ожиріння у новонароджених людей.

Дослідження як на тваринах, так і на людях показали ознаки аномального моделювання метилювання, а також дисфункції мітохондрій у дітей, народжених від матерів, що страждають ожирінням (Borengasser et al., 2013). Дослідники повідомляють про зміни метилювання пуповинної крові або плаценти, пов’язані не тільки з внутрішньоутробним впливом ожиріння матері, але й з діабетом та голодом матері (El Hajj et al., 2014). На думку Фрідмана, епігенетичні зміни, пов'язані з внутрішньоутробним впливом ожиріння матері, ймовірно, специфічні для тканин, хоча до кінця не ясно. Більше питання для нього полягає в тому, чи епігенетичні асоціації є причинними. Незалежно від причинності, у редакційній статті 2011 року, заснованій на дослідженні, яке показало, що статус метилювання конкретних генів пуповинної крові людини передбачає подальший розвиток дитячого ожиріння, Фрідман та його співавтор розглядали питання, чи може епігенетичний аналіз при народженні бути корисним для виявлення майбутнього ризику ожиріння (Чоудхурі та Фрідман, 2011).

Не лише "мама" впливає на епігеном дитини, сказав Фрідман. Плацента також має значення. Транскриптом плаценти може сильно відрізнятися у худорлявих та ожирілих пацієнтів, при цьому багато генів запальних шляхів включаються рано в плаценті у матерів, що страждають ожирінням (Basu et al., 2011). Плоди отримують свої сигнали від плаценти, причому їх епігеном інформується тим, що перетинає плацентарний бар’єр, а результати в кінцевому підсумку відіграються в метаболомі, епігеномі та протеомі немовляти.

Дослідницька група Фрідмана зосередила багато своїх зусиль на тому, що їдять жінки, які страждають ожирінням, коли вони завагітніли, і як їх дієта впливає на виробництво палива, масу жирової тканини та запалення у новонародженого. Використовуючи дані магнітно-резонансної томографії (МРТ), він та його команда можуть дослідити, де накопичується жир у немовляти. Крім того, збираючи мезенхімальні стовбурові клітини, отримані з пуповини, у новонароджених дітей, які зазнали ожиріння матері, вони також можуть виявляти епігенетичні ознаки, пов’язані з ожирінням матері. Похідні від мезенхіми стовбурові клітини (МСК), пояснив Фрідман, - це популяція стовбурових клітин в пуповині, яку можна запрограмувати на розвиток міоцитів або адипоцитів, залежно від того, чому схильні стовбурові клітини (Gang et al.,

2004; Яндерова та ін., 2003). Диференціація MSC до адипоцитів або міоцитів може бути важливою для правильного розвитку тканин внутрішньоутробно, особливо тому, що є велике вікно, де адіпогенез та міогенез перекриваються під час внутрішньоутробного розвитку.

Програмування обміну речовин у плода: чи це питання жиру?

Фрідман співпрацює з Кевіном Гроувом в Орегонському національному дослідницькому центрі для приматів з метою розробки нелюдської моделі приматів для вивчення впливу материнської дієти, ожиріння матері та цукрового діабету вагітних на розвиток метаболічних систем у внутрішньоутробному періоді та на поведінку немовлят та постнатальні захворювання шляхи.

Ключовим висновком цих досліджень є те, що печінка плодів від матерів, які до зачаття годували дієту з високим вмістом жиру, за словами Фрідмана, "наповнена ліпідами" (McCurdy et al., 2009). Накопичення ліпідів у печінці не є доброякісним, пояснив Фрідман. Печінка фактично перебуває в стані окисного стресу. МакКерді та ін. (2009) дослідники годували контрольну дієту чау для одного стручка тварин, а дієту з високим вмістом жиру - іншу, спарювали тварин, потім проводили кесарів розтин та аналізували печінку плода. Тому що

їм також було цікаво, як зміна раціону вплине на накопичення ліпідів у печінці, після кесаревого розтину вони поставили тварин, які сиділи на дієті з високим вмістом жиру, на здорову дієту та провели другий аналіз печінки плода з наступних вагітності. У другому аналізі вони спостерігали зменшення, але не повне зворотне зниження рівня тригліцеридів печінки. Фрідман зауважив, що хоча печінка є одним із джерел патології, пов’язаної з дієтою з високим вмістом жирів, насправді вплив дієти впливає на кожен орган тварини, включаючи мозок.

Щоб перевірити, чи трапляється те саме явище у людей, Фрідман та його співробітники зібрали дані МРТ щодо немовлят, народжених від матерів з гестаційним діабетом, та оцінили кількість жиру в печінці (тобто, використовуючи відношення води до жиру в печінці). У дослідженні 13 немовлят, народжених від матерів із нормальною вагою, та 12 немовлят, народжених від матерів, які страждали ожирінням, Брумбо та ін. (2013) виявили, що печінкові ліпіди у немовлят, народжених від ожиріння матерів з гестаційним діабетом, були на 72 відсотки вищими, ніж у тих, хто народився від матерів із нормальною вагою з гестаційним діабетом.

Дивовижна знахідка у Brumbaugh et al. (2013), на думку Фрідмана, було те, що саме ІМТ матері перед вагітністю, а не жирова маса немовлят, передбачали масу жиру в печінці. На відміну від дорослих, у яких при розвитку жирової печінки спостерігається багато центрального ожиріння, немовлята не народжуються з центральним ожирінням і мають дуже мало вісцерального жиру. Фрідман інтерпретував цей висновок як такий, що паливо у матері, яка страждає ожирінням, нікуди не діватись, крім печінки плода, і що саме її ожиріння, а не немовля, визначає, чи народиться дитина з жировою печінкою. Фрідман зауважив, що існує великий ризик жирової хвороби печінки у дітей, які страждають ожирінням, імовірно, приблизно 55 відсотків дітей, які страждають ожирінням, мають жирову печінку при "першому ударі", тобто через генетику, можливо, епігенетику, а також внутрішньоутробний вплив (Anstee and Day, 2013). «Другий удар», тобто коли накопичення печінкових ліпідів переростає в більш важку форму неалкогольної жирової хвороби печінки (НАЖХП), виникає в результаті окисного стресу, пошкодження гепатоцитів та запалення (Vos et al., 2013). Другий удар, пояснив Фрідман, ймовірно, не відбувається внутрішньоутробно.

Питання до Фрідмана полягає в тому, чи можливі наслідки ожиріння матері на жирову масу у печінці потомства? У дослідженні з макаками, знову використовуючи тварин, яких годували або контрольною дієтою, або дієтою з високим вмістом жиру, Фрідман та його дослідницька група відлучили нащадків матерів на дієті з високим вмістом жиру через 7 місяців. Потім у віці 1 року вони аналізували печінку нащадків. Вони виявили, що у неповнолітніх печінок тварин, народжених від матерів на дієті з високим вмістом жиру, але відлучених від здорової дієти, підвищена активація гена печінкового ліпогенезу de novo (Thorn et al., 2014). Що ще важливіше, коли вони уважніше розглядали, хто такі матері, вони виявили підвищену активацію ліпідних шляхів печінки лише у нащадків, народжених від матерів на дієтах з високим вмістом жиру, які були дуже стійкими до інсуліну.

На молекулярному рівні, пояснив Фрідман, паливо з дієти з високим вмістом жиру перетинає плаценту і, ймовірно, переповнює мітохондрії, створюючи окислювальний стрес і втрату контролю над генами для ліпогенезу de novo і запускаючи шляхи запалення, що створюють основу для високий ризик НАЖХП у підлітків із ожирінням та молодих людей.

Постнатальний вплив материнської дієти та грудного молока на мікробіом немовлят

У тому, що Фрідман називав "чудовою" роботою, Корен та ін. (2012) повідомили, що коли нормальний мікробіом жінки в першому триместрі вагітності пересаджується миші-гнотобіотику (тобто миші без мікробіома), миша розвивається нормально. Але якщо змінену мікробіоту жінки на третьому триместрі вагітності пересадити в гнотобіотичну мишу, миша стає жирною і розвиває десенсибілізацію до інсуліну. Ці висновки викликали занепокоєння щодо Фрідмана, тобто, що відбувається з їх немовлятами, коли жінки вступають у вагітність із вже невпорядкованим мікробіомом?

Як приклад того, що відбувається у приматів, знову ж таки з тваринами, народженими від матерів, які годували жирною їжею, але потім перейшли на здоровий раціон у період відлучення-

ін, Ма та співавт. (2014) повідомили, що материнська дієта під час вагітності змінила мікробіом потомства таким чином, що навіть коли потомство було переведено на більш здоровий раціон, вони зберегли мікробіом, який отримали від своїх матерів через рік.

В даний час Фрідман та його команда перевіряють, чи ожиріння матері безпосередньо впливає на розвиток дитячого мікробіома і чи пов'язане це зі збільшенням ожиріння протягом перших 4 місяців життя. Зокрема, вони оцінюють чотири фенотипи матері в перинатальному та гестаційному періоді: нормальна вага, надмірна вага або ожиріння, діабет 2 типу та діабет вагітних. Усіх немовлят виношують вагінально, жодна з матерів не отримує антибіотики, і всі вони погоджуються годувати грудьми принаймні перші 4 місяці. Дослідники аналізують мікробіоми матері та дитини та оцінюють їх асоціацію з ожирінням немовлят.

Що стосується взаємозв'язку між грудним молоком матерів, що страждають ожирінням, та запаленням потомства, колега Фрідмана Бріджит Янг показала, що хоча кількість тригліцеридів у грудному молоці істотно не відрізняється через 2 тижні між мамами, що страждають ожирінням та нормальною вагою, спостерігається вражаюче збільшення у рівнях лептину, інсуліну та прозапальних жирних кислот (тобто співвідношення жирних кислот n-6/n-3). Більше того, рівень лептину та інсуліну та співвідношення жирних кислот n-6/n-3, у свою чергу, пов'язані зі складом мікробіому немовляти. Фрідман інтерпретував ці висновки так, що вплив материнської дієти через грудне молоко, здається, є малюнком мікробіома немовляти і, отже, може або захищати кишечник дитини, або робити немовлят більш схильними до запалення та збільшення ваги, але це поки не відомо.

На закінчення Фрідман поділився деякими заключними думками:

Люди мають спільний мікробіом, проте вони відрізняються за генами, видами, екологією та кількістю або багатством генів.
Мікробіом кишечника динамічний, проте його часові рамки в основному невідомі.
Хоча зміни в раціоні можуть призвести до короткочасних змін мікробіому, незрозуміло, які з цих змін є оборотними. У нелюдській моделі приматів, яку вивчали Фрідман та його колеги, деякі зміни є оборотними, але більшість - не.
Хоча багатство генів мікробіомів є ключовим стратифікатором реакції на дієтичне втручання, викликаючи ожиріння у мишей, миші повертаються назад, тому відповідь не є постійною.

Деякі метаболіти, отримані з мікробіомів, можуть позитивно впливати на протизапальну активність або врожай енергії, тоді як інші токсичні для господаря.
Ключовим питанням для Фрідмана є, чи можна визначити конкретні види або закономірності мікробіома кишечника, які можуть бути доречними як цілі ожиріння?

Лінда Едер визначила диспропорцію як велику різницю або відсутність рівності. Частковою проблемою для розуміння ожиріння серед дітей є суттєва різниця у поширеності ожиріння серед дітей різного віку та раси чи етнічної приналежності (Ogden et al., 2014) (див. Малюнок 3-1). Використовуючи дані з дуже великої бази даних по Сполучених Штатах, Огден та ін. (2014) повідомили про різницю в поширеності ожиріння навіть у віковому діапазоні 11 місяців. У дітей віком від 2 до 5 років найвищий рівень ожиріння спостерігається у американських індіанців та корінних жителів Аляски, а найнижчий - у неіспаномовних білих.

Широкі розбіжності, що спостерігаються в Сполучених Штатах, спостерігаються і в усьому світі, за словами Едір, при цьому дані Міністерства охорони здоров'я та соціальних служб з 26 різних країн із низьким та середнім рівнем доходу показують діапазон ваги за довжиною/зростом -оцінки від менше 2,0 до понад 14,0, причому більшість країн мають Z-оцінки більше 2,0.

Невідповідність наслідків дитячому ожирінню

Едір виявив кілька типів диспропорцій, що мають важливе значення для ожиріння дітей, не в останню чергу є диспропорції у ресурсах, зокрема ресурсах, що сприяють здоров’ю, з широким спектром соціально-економічних факторів (наприклад, багатство, доходи, освіта, соціальний статус), що створюють диспропорції. як в харчуванні (тобто доступність їжі, продовольча безпека та якість дієти), так і можливості фізичної активності.

Також важливим наслідком для ожиріння дітей є чимало виражених диспропорцій у впливі, особливо патогенних впливів, пов’язаних із поганою якістю води, санітарією та гігієною та близькими житловими приміщеннями. Часто, зауважила Едір, люди, які перебувають у найбільш неблагополучному положенні, також частіше піддаються дії пестицидів та токсичних металів. Крім того, Едір згадав диспропорції в стресі та соціальній підтримці, що виникають внаслідок фінансових проблем, змін фізичного середовища, емоційних факторів та різних типів життєвих подій.