Жирова тканина і довге життя

Анотація

Вступ

Молекулярні механізми того, як жирова тканина може бути пов’язана з довголіттям, до кінця не вивчені. Зменшення зберігання тригліцеридів у жировій тканині та малий розмір жирових клітин пов’язані із збільшенням тривалості життя і можуть бути спричинені обмеженням калорій. Обмеження калорій спричиняє різноманітні біологічні ефекти, включаючи затримку росту та розвитку, а також зниження родючості [11]. Однак головним фактором ефекту обмеження калорій на продовження життя, здається, є зменшення жирової тканини [5]. Накопичення жирової тканини пов’язане з віковим зниженням чутливості до інсуліну, що згодом призводить до розвитку ожиріння, діабету, гіпертонії та атеросклерозу. У людини ці захворювання сильно впливають на захворюваність та смертність, особливо серед людей похилого віку [12]. Калорійне обмеження та зменшення маси жирових відкладень притупляють статеве дозрівання та фертильність, що дозволяє тривалий час виживати завдяки енергозбереженню та зворотно зменшує вікову знижену чутливість до інсуліну [5, 13]. Крім того, збільшена жирова маса може сприяти розвитку інсулінорезистентності в процесі старіння через зміни у виробництві жирових гормонів та збільшення вивільнення вільних жирних кислот в результаті ліполізу в жировій тканині.

Дослідження за останні кілька років виявили центральну роль шляху інсулін/IGF-1 у модуляції жирової маси та контролі старіння та тривалості життя у різних організмів від безхребетних до людини. Сигналізація про інсулін та IGF-1 відіграє важливу роль у контролі розвитку та метаболізму, включаючи зниження регуляції антиоксидантних ферментів та зменшення накопичення жиру та глікогену. Отже, знижена активність сигнальних шляхів інсуліну/IGF-1 може продовжити тривалість життя, імітуючи обмеження калорій.

Зниження сигналізації про інсулін/IGF-1 як потенційний зв’язок між худорлявістю та довголіттям

Старіння та довголіття можуть контролюватися генетично-гормональною системою, яка, можливо, походить від ранніх загальних предків [14]. Одним із еволюційно найкраще збережених шляхів, який був причетний до старіння, є гормон росту (GH)/IGF-1 та інсуліновий сигнал [3]. Нижні види є джерелом більшості наших сучасних знань про роль сигналізації інсуліну/IGF-1 у модулюванні тривалості життя. Хоча дріжджі не мають сигнального шляху інсуліну, вони, мабуть, мають попередники таких шляхів, які функціонують у сигнальному каскаді глюкози/поживних речовин. Скринінг довгоживучих мутантів дріжджів S. cerevisiae виявив, що мутації в генах, що кодують попередники таких сигнальних молекул, можуть продовжити тривалість життя неділиться клітин до трьох разів [15].

Сигналізація про інсулін/IGF-1 у моделях безхребетних тварин

За останні кілька років кілька досліджень дали докази участі сигнального шляху інсулін/IGF-1 у контролі та регулюванні старіння та довголіття на різних генетично модифікованих моделях тварин.

Caenorhabditis elegans

Потужною генетичною моделлю у пошуку генів, що контролюють тривалість життя, є хробак C. elegans через його невеликі розміри, відносно короткий термін життя, швидке розмноження та добре охарактеризовану генетику [4]. Сигнальний шлях інсуліну складається з молекул, кодованих генами daf-2 (гомолог рецептора інсулін/IGF-1) [19, 20], ins-7 (1 із щонайменше 37 інсуліноподібних лігандів), вік-1 ( подібно до каталітичної субодиниці P1 3-кінази ссавців [21], akt-2 (гомолог Akt/PKB), daf-16 (гомолог сімейства форкхедних факторів транскрипції) [22] та daf-18 (PTEN гомолог) [розглянуто в 3, 4]. Мутації цих генів призвели до збільшення тривалості життя на 50% і більше, і тому виявили важливість передачі сигналу інсулін/IGF-1 як центрального регулятора тривалості життя у C. elegans [19, 20].

Drosophila melanogaster

Основний прогрес генетики у дослідженнях старіння був досягнутий завдяки відбору довголітніх ліній D. melanogaster. Лінії плодових мух, які були обрані для тривалого довголіття, характеризуються стійкістю до нагрівання та висихання, посиленим зберіганням ліпідів та глікогену, підвищеною ефективністю використання поживних речовин та більшою метаболічною здатністю. Таким чином, довгоживучі лінії дрозофіли мають багато фенотипових характеристик, описаних у дріжджів та C. elegans із тривалим терміном життя [3, 4]. Мутації в генах, гомологічних сигнальному шляху інсуліну/рецептора IGF-1 ссавців, можуть збільшити тривалість життя D. melanogaster [23-25]. Було показано, що мутація гомолога субстрату рецептора інсуліну «чико» може продовжити тривалість життя у плодових мух [23]. Більше того, мутація гена інсуліноподібних рецепторів дрозофіли (InR), гомологічного рецепторам інсуліну та IGF-1 ссавців, значно продовжує тривалість життя у мух [25]. У сукупності ці висновки свідчать про те, що у D. melanogaster модифікація інсуліноподібного сигнального каскаду відіграє значну роль у контролі тривалості життя та старіння.

Більше того, нещодавно було показано, що активація dFOXO у жировому тілі дорослої дрозофіли, муховому еквіваленті печінки ссавців та білої жирової тканини, збільшила тривалість життя та зменшила плодючість самки мух на 20–50%. Ніякого ефекту надмірної експресії dFOXO у чоловічих мух не повідомлялося [26]. Експресія dFOXO, гомолога FOXO ссавців, під час раннього розвитку личинок спричиняє гальмування росту личинок, зміни в поведінці годування та може призвести до дорослих, які зменшуються в розмірі через зменшення розміру клітини та кількості клітин. Ці опосередковані dFOXO зміни подібні до ефектів голодування у дріжджах та глистах, що свідчить про роль dFOXO у відповіді на харчові зміни. У сукупності ці висновки дозволяють припустити, що у D. melanogaster як зменшення маси жирової тканини, так і модифікація інсуліноподібного сигнального каскаду відіграють значну роль у контролі тривалості життя та старіння.

Довгоживі миші зі змінами в гормональній сигналізації

Важливість сигналізації IGF-1 та інсуліну в контролі старіння ссавців була визначена з результатів, отриманих у мишей-мутантів-довгожителів. Виявлено принаймні 2 гени (Pit1 dw, Prop1 df), в яких природні мутації втрати функції призводять до карликовості (Pit-1: Snell Dwarf mouse; Prop-1: Ames Dwarf mouse) зі зниженим рівнем IGF- 1 та інсулін [27, 28]. Ці миші відчувають дефіцит сироваткового гормону росту, тиреотропного гормону та пролактину, а також IGF-1, який зазвичай виділяється печінкою при стимуляції GH і опосередковує більшу частину своєї активності. Тривале довголіття у карликових мишей Еймса та Снелла, швидше за все, пов'язане з дефіцитом GH, оскільки було описано порівнянне продовження тривалості життя у мишей, які не можуть вивільняти GH у відповідь на GH-рилізинг-гормон через стукіт рецептора GH/білка, що зв'язує GH. -аут (GHR-KO) [29]. Більше того, є додаткові докази того, що знижена активність шляху інсулін/IGF-1 відіграє ключову роль у довголітті карликової миші-мутанта Pit-1 Snell [30]. Карлики Еймса, карлики Снелл та миші GHR-KO мають багато фенотипових та фізіологічних характеристик, деякі з яких можуть представляти механізми тривалого довголіття.

Подовжене довголіття та специфічна до жиру стійкість до інсуліну

Моделі з обмеженим вмістом калорій (CR) зменшують жирову масу та покращують чутливість до інсуліну у всьому тілі, що пов’язано з тривалим тривалістю життя. Миші із специфічним для жиру порушенням гена рецептора інсуліну (FIRKO) мають однаковий фенотип із зниженою на 50% масою жирової тканини, покращеною чутливістю до інсуліну у всьому тілі та тривалим довголіттям [34, 35]. Основна відмінність між мишами CR та FIRKO полягає в тому, що миші FIRKO демонструють резистентність до інсуліну, специфічну для жирової тканини. На відміну від них, моделі CR, імовірно, покращили чутливість до інсуліну в жировій тканині. Тому дуже ймовірно, що тривалий термін життя у мишей FIRKO обумовлений не притупленою передачею сигналів про ІФГ/інсулін у жировій тканині, а корисними ефектами, такими як покращена чутливість до інсуліну у всьому тілі, отримана із зменшення маси жиру.

Таблиця 1

Порівняння фенотипових характеристик моделі миші для тривалого довголіття, мишей, вибитих з рецепторами інсуліну (FIRKO), із здоровими людськими столітниками та тваринами з обмеженим вмістом калорій [змінено з 4]

Параметр FIRKO миші (проти контрольних) Століття (проти молодих суб'єктів) Калорійне обмеження

Індекс маси тіла	↓	↓	↓
Вміст жиру в організмі	↓	↓	↓
Обхват талії	НС	↓	НС
Чутливість до інсуліну	↑	↑	↑
Інсулін у плазмі натще	↓	↓	↓
Холестерин ЛПНЩ у плазмі	НС	↓	→
Холестерин ЛПВЩ у плазмі	НС	↑	НС
Плазмова FFA	→	↓	↓ (→)
Лептин у плазмі	↑	↑ (→)	↓

NA = Не застосовується; ЛПНЩ = ліпопротеїди низької щільності; ЛПВЩ = ліпопротеїни високої щільності; FFA = вільні жирні кислоти.

Нещодавно Тагучі та ін. [38] виявив до 18% продовження життя у мишей із зменшенням субстрату-2 рецептора інсуліну (Irs2), що сигналізує як на рівні всього тіла, так і якщо Irs2 знижується просто в мозку. За погодженням із моделями FIRKO та CR, миші Irs2 +/– для всього тіла покращили чутливість до інсуліну у всьому тілі [38]. Дивно, але специфічні для мозку миші-нокаути Irs2 демонструють збільшення тривалості життя, незважаючи на надмірну вагу, гіперінсулінемічний та непереносимий до глюкози фенотип. Порівняно з контрольними мишами, специфічні для мозку миші-нокаути Irs2 були більш активними та демонстрували більше окислення глюкози. Таким чином, менша кількість сигналів Irs2 у старечому мозку може сприяти здоровому метаболізму, послаблювати окислювальний стрес, спричинений їжею, і продовжувати тривалість життя мишей із надмірною вагою та резистентністю до інсуліну [38].

Генетичні зміни жирової тканини та довголіття

Мало відомо про вплив інших специфічних для жирової тканини генетичних змін на тривалість життя. Таким чином, жодних досліджень щодо субстратів рецепторів інсуліну, кінази PI3 або Akt не проводилось щодо тривалості життя [3]. Адипонектин, фізіологічно активний поліпептид, що виділяється адипоцитами, проявляє сенсибілізуючі, протизапальні та антиатерогенні властивості до гризунів та людей. Показано, що трансгенна експресія людського адипонектину пригнічує надмірне накопичення жиру та зменшує захворюваність та смертність у мишей, які харчуються висококалорійною дієтою [39]. Ця модель припускає, що високий рівень адипонектину в циркуляції може запобігти передчасній смерті через несприятливі наслідки гіперкалорійного харчування.

Транспортер глюкози 4 (GLUT4) є основним чутливим до інсуліну транспортером глюкози в білій жировій тканині. Було продемонстровано, що функціональний білок GLUT4 необхідний для стійкого росту, нормального метаболізму глюкози та жиру та тривалості життя. Миші GLUT4 -/- для всього тіла характеризуються затримкою росту та зниженням тривалості життя, пов’язаної з серцевою гіпертрофією, помітно зменшеною масою білої жирової тканини, що супроводжується нормоглікемією та нормальною реакцією на навантаження глюкозою [40]. Однак селективна інактивація гена GLUT4 у жировій тканині не впливала на ріст, масу тіла та жирову масу in vivo, проте ці миші виявляють порушення дії інсуліну в м’язах та печінці, що призводить до непереносимості глюкози та інсулінорезистентності [41]. Вплив специфічного для жиру нокаутування GLUT4 на довговічність не досліджено.

Виняткове довголіття людини

Підвищена смертність при ожирінні

Висновок

У різних організмів зменшення маси жирової тканини, спричинене обмеженням калорій, природними мутаціями сигнального шляху інсуліну/IGF-1, або генетичною модифікацією на моделях тварин, збільшує тривалість життя. Дослідження глистів і плодових мух виявили сотні генів і білків, які при мутації продовжують тривалість життя. Тривалий термін життя у мух з надмірно вираженим dFOXO у жировому організмі дорослих та у мишей із специфічним для жиру порушенням гена рецептора інсуліну (миші FIRKO) демонструє важливу роль зниженого ожиріння та припускає особливу роль сигнального шляху інсуліну в жировій тканині в процесі довголіття. У людини збережена чутливість до інсуліну та низька маса жиру або зменшення маси жиру в організмі пов’язані з нижчою смертністю та сприятливим впливом на самопочуття.

Схуднути чи не схуднути?

Безсумнівно, втрата ваги при супутньому ожирінні сприятливо впливає на діабет, інші фактори серцево-судинного ризику, серцево-судинні симптоми, апное уві сні, біль у суглобах та якість життя, пов’язану зі здоров’ям. Рекомендація здоровим людям із надмірною вагою або ожирінням схуднути повинна базуватися на зважуванні короткочасних переваг втрати ваги на тлі можливого ризику збільшення смертності в довгостроковій перспективі.