Вплив їжі на дитяче всмоктування шлунково-кишкового тракту після перорального прийому: огляд

Анотація

Метою даної роботи було переглянути існуючу інформацію щодо впливу харчових продуктів на всмоктування наркотиків у педіатричних груп. Були розглянуті механізми, що лежать в основі взаємодії харчових продуктів із лікарськими засобами, з метою врахування потенційних відмінностей між дорослими та педіатричними групами, щоб надати уявлення про те, як це може змінити фармакокінетичний профіль у дитини. Шукали відповідну літературу, щоб отримати інформацію про дослідження взаємодії харчових продуктів із лікарськими засобами, проведені щодо: (i) педіатричних пероральних препаратів; та (ii) серед педіатричних груп. Застосовність існуючої методології для прогнозування харчових ефектів у дорослих популяцій оцінювали щодо педіатричних груп, де були наявні клінічні дані. Деякі відмінності у фізіології, анатомії та складі їжі, що споживається у педіатричній популяції, можуть призвести до взаємодії їжі та ліків, яку неможливо передбачити на основі досліджень для дорослих. Існуючі методи прогнозування харчових ефектів не можуть бути безпосередньо екстрапольовані, щоб дозволити прогнозування серед педіатричних груп. Потрібна розробка систематичних методів та настанов для вирішення загальної нестачі інформації щодо вивчення взаємодії їжі та ліків у педіатричних груп.

1. Вступ

Клінічні дослідження, що вимірюють взаємодію їжі та ліків, є критично важливими для оцінки відповідного дозування, термінів та формулювання нових кандидатів на ліки. Є кілька чудових оглядів щодо харчових ефектів у дорослого населення (наприклад, [1]).

У педіатричних групах є дані про те, що широкий спектр ліків змішують з їжею перед введенням, щоб гарантувати прийнятність ліків для пацієнта [2]. Британський національний формуляр для дітей (BNF-C) [3] перелічує 11 препаратів, які рекомендується змішувати з їжею для сприяння введенню; конкретні згадані продукти включають м’яку їжу, йогурт, яблучний соус, варення або мед. BNF-C також перелічує щонайменше вісім прикладів лікарських засобів, які пропонується змішувати з фруктовим соком перед введенням [3].

Екстраполяція ефектів годування, що спостерігаються у дорослих, на педіатричну популяцію є невивченою та складною областю. Існують ключові відмінності між режимами годування педіатричних пацієнтів та дорослих як за складом їжі, так і за частотою годування. Крім того, шлунково-кишковий тракт педіатричних пацієнтів може відрізнятися від того, що виявляється у дорослих. Цей огляд спрямований на висвітлення потенційних відмінностей ефектів годування у педіатричних пацієнтів порівняно з дорослими шляхом перегляду існуючих джерел даних про фізіологічні/анатомічні, фізико-хімічні та рецептурні відмінності.

2. Клінічне вимірювання взаємодії харчових препаратів

Клінічно значущі взаємодії їжі та ліків зазвичай оцінюються з точки зору пікової концентрації в плазмі (Cmax), часу до Cmax (Tmax) та площі під кривою часу поглинання (AUC) на графіку концентрації плазми у часі. Різниця у швидкості всмоктування (швидше чи повільніше) змінить Tmax, проте навряд чи це вплине на Cmax або AUC. Різниця в ступені всмоктування впливатиме на Cmax та AUC, які, як правило, мають більшу клінічну значимість порівняно зі змінами Tmax.

2.1. Нормативні вказівки щодо досліджень взаємодії харчових препаратів

Широко повідомляється про взаємодію харчових продуктів із лікарськими препаратами з регулюючими органами, які визнають їх важливість із спеціальними вказівками щодо проведення клінічних досліджень з ефектом годування [4]. З точки зору нормативних вказівок, клінічно значущим харчовим ефектом визначено такий, коли 90-відсотковий довірчий інтервал не досягає меж 80–125 відсотків для Cmax або AUC профілю, що голодується [4].

3. Дитяча дієта та склад їжі

Склад страв зазнає значних регіональних змін. Склад їжі може впливати не тільки на фізіологію кишечника, але також може впливати на розчинність препарату. Зазвичай їжа з високим вмістом жиру сприяє розчиненню погано розчинного у воді препарату; ця підвищена розчинність забезпечує більш високий градієнт концентрації для стимулювання всмоктування препарату. Наприклад, біодоступність (у дорослих) погано розчинного препарату атовакуон (log P 5.07) не змінилася при вживанні двох скибочок грінки, але збільшилась у 3 - 3,9 рази при подальшому введенні 28 і 56 г вершкового масла відповідно. [8]. Подібним чином, біодоступність (у дорослих) гризеофульвіну (log P 1.9) не змінилася при вживанні їжі з високим вмістом білків або вуглеводів з низьким вмістом жиру, але збільшилася приблизно в сім разів при вживанні їжі, багатої на ліпіди [9]. Однак Finkel et al. [10] повідомляв, що поглинання пеніциліну V зменшувалось (у дітей) у присутності їжі, а також у маслянистій рідині порівняно з водною рідиною, що свідчить про те, що препарат переважно секвеструється в жирі, а загальне всмоктування зменшується.

Склад страв у педіатричних груп населення відрізняється від прийому їжі у дорослих з багатьох причин, одна полягає в тому, що харчові потреби та рекомендації змінюються залежно від віку. Калорії вживаються у вигляді жиру, вуглеводів і білків; жир становить приблизно 50% енергії в грудному молоці і є основним джерелом енергії для немовлят віком до шести місяців. У міру дорослішання немовляти частка жиру поступово перевершується вуглеводами як головним джерелом енергії. Що стосується одиниці ваги, нормальний немовля має набагато більше споживання жиру та вуглеводів порівняно з дорослим.

3.1. Нормативні рекомендації щодо складу їжі

Тип їжі, що використовується в клінічному дослідженні для вимірювання харчового ефекту, детально описаний у нормативних документах. Стандартизований сніданок FDA був запропонований у 2002 р. [4] і описує їжу з високим вмістом жиру, що містить від 50% до 65% енергії з ліпідів, 25% до 30% з вуглеводів та 15% до 20% з білків, при цьому їжа забезпечує загалом від 800 до 1000 ккал. Цей приклад FDA з високим вмістом жиру, викладений у керівництві, був використаний для забезпечення найбільшого впливу на фізіологію шлунково-кишкового тракту (ШКТ), оскільки багата ліпідами їжа довше зберігатиметься в шлунку, а також буде виділятися більше жовчі та підшлункової залози. таким чином, щоб системна доступність ліків була максимально порушена.

Можливий склад страви - це дві скибочки тостів з маслом, два яйця, обсмажені на вершковому маслі, дві смужки бекону, 4 унції хеша коричневої картоплі та 8 унцій цільного молока. Європейські рекомендації деталізують стандартизовану їжу з високим вмістом жиру, яка еквівалентна сніданку FDA; хоча помірний прийом їжі також вказаний як такий, що містить загалом 400–500 ккал, з яких приблизно 150 ккал - жир [4].

Керівництво EMA підкреслює актуальність складу їжі, що використовується в рамках клінічного дослідження, з точки зору педіатричної популяції, особливо для новонароджених та дітей раннього віку, де їх годують переважно (або виключно) молочною дієтою [4]. Керівництво EMA ICH E11 [6] свідчить, що для лікарського засобу, що вивчається у педіатричних пацієнтів, зовнішні фактори (наприклад, дієта) можуть впливати на екстраполяцію цих даних до інших географічних регіонів (через різницю в харчуванні). Нещодавно був розроблений концептуальний документ ЕМА щодо екстраполяції ефективності та безпеки при розробці медицини з посиланням на екстраполяцію даних від дорослих на педіатричну популяцію, а також на різні вікові підгрупи педіатричної популяції, однак прямої згадки про екстраполяцію харчових ефектів немає [ 11].

Склад молока має подібний до стандартного сніданку FDA відносно співвідношення вуглеводів до жиру до білка [12]. Харчування, яке використовується у педіатричних груп населення, різниться через відсутність нормативних вказівок; у дітей молодшого віку зазвичай використовують молоко, тоді як сніданок - у дітей старшого віку. Часто виникають суперечки щодо доречності використовуваної їжі з точки зору імітації типового режиму харчування у відповідній популяції. Однак важливо, щоб вживаний прийом їжі забезпечував максимальний вплив на фізіологію шлунково-кишкового тракту відповідно до рекомендацій дорослих; тому молочна їжа або стандартний сніданок FDA, регульований розміром порції, повинен формувати їжу на вибір у таких клінічних дослідженнях.

3.2. Педіатричні схеми годування

Вважається, що типовий західний режим харчування дорослих включає триразове харчування; хоча існують дані, які свідчать про те, що це зростає із загальною кількістю випадків їжі, яка перевищує 5 у понад 60% дорослих американців [13]. Якщо передбачається, що доросла людина спить 8 год; ймовірний інтервал часу між прийомами їжі, ймовірно, буде менше 4 годин. Типовий новонароджений годуватиме приблизно 10 разів на день [14], хоча це залежить від культури та глобального регіону. Характер випадків прийому їжі з віком показаний на малюнку 1 нижче.