Вітамін D у плазмі та паратгормон пов’язані з ожирінням та атерогенною дисліпідемією: поперечне дослідження

Анотація

Передумови

Низькі концентрації вітаміну D у плазмі (25 (OH) D) були пов’язані з розвитком метаболічного синдрому (MetS), ожирінням, діабетом та серцево-судинними захворюваннями. Метою цього дослідження було кількісне визначення асоціації між 25 (OH) D та рівнями паратормону (PTH) та ожирінням, наявністю MetS, діабету або атерогенної дисліпідемії (AD) у великої вибірки осіб з різним ступенем ожиріння.

Методи

Ретроспективне дослідження всіх пацієнтів, які відвідували клініки ожиріння в іспанській лікарні між 2009 і 2011 роками і у яких була визначена концентрація ПТГ, 25 (ОН) D, кальцію та лужної фосфатази (n = 316, 75,9% жінок). Особи класифікували за ступенем ожиріння, наявністю MetS та іншими супутніми захворюваннями.

Результати

ПТГ збільшувався, але 25 (ОН) D і кальцій зменшувались із збільшенням ожиріння. Поширеність дефіциту або недостатності 25 (OH) D зростала із ожирінням (2 та 26%, коли> 50). Поширеність гіперпаратиреозу зросла з 12% у осіб, що не страждають ожирінням, до 47,5% у осіб із патологічним ожирінням з ІМТ> 50 кг/м 2. Низькі концентрації 25 (OH) D у плазмі та високі концентрації ПТГ були пов’язані з підвищеним ризиком розвитку MetS та AD. Ці асоціації зникли, за винятком випадку AD для 25 (OH) D при корекції ІМТ. Регресійний аналіз показав, що ІМТ та вік чи сезонність були незалежними предикторами рівнів ПТГ та 25 (ОН) D відповідно.

Висновки

ІМТ був змінною, яка найбільш сильно асоціювалась із концентрацією 25 (ОН) D і ПТГ у плазмі в нашому дослідженні. Низькі 25 (OH) D і високі концентрації ПТГ не були незалежними від підвищеного ризику розвитку MetS або діабету. Наші дані підтверджують можливий внесок плазми 25 (OH) D у патогенез гіпертригліцеридемії та БА через запалення.

Передумови

Ожиріння стало серйозною проблемою здоров’я в більшості розвинених країн. За оцінками Всесвітньої організації охорони здоров’я, у 2008 р. Загальна поширеність надмірної ваги та ожиріння становила близько 1,5 млрд. Та 500 млн. Дорослих відповідно. Також добре відомо, що ожиріння пов'язане зі збільшенням поширеності діабету 2 типу, серцево-судинних захворювань, деяких видів раку та загальної смертності [1].

Дефіцит вітаміну D також є важливою проблемою охорони здоров'я у всьому світі [2]. Хоча найбільш вивчена і найвідоміша функція вітаміну D, разом з паратиреоїдним гормоном (ПТГ), пов'язана з метаболізмом кісток [3], багато досліджень показують докази зв'язку між ожирінням та низьким рівнем 25 (ОН) D ( найкращий показник клінічного рівня вітаміну D) [4, 5]. Фактори, як відомо, впливають на концентрацію 25 (ОН) D, включають расу, споживання вітаміну D, вплив сонця, ожиріння, вік та фізичну активність [3]. У людей, що страждають ожирінням, низький рівень 25 (OH) D може бути пов’язаний головним чином з: а) нижчою біодоступністю вітаміну внаслідок його секвестрації жировою тканиною [6]; б) розбавлення всередину або шкірно синтезованого вітаміну D у збільшеній жировій масі [7]; в) низький вплив сонця через обмеження рухливості або низький вплив сонячних променів на великих ділянках тіла [8]; або г) низький рівень споживання кальцію та вітаміну D. Часто спостерігається збільшення концентрації ПТГ у сироватці крові у людей із ожирінням [9] можна пояснити компенсаторним механізмом у відповідь на низький рівень циркуляції 25 (ОН) D.

Зовсім недавно дефіцит вітаміну D був пов’язаний з патогенезом таких супутніх захворювань, як резистентність до інсуліну [10], діабет 2 типу [11], гіпертонія [12], дисліпідемія [13] та серцево-судинні захворювання [14]. Повідомлялося про суперечливий зв'язок між низьким рівнем 25 (OH) D плазми та/або підвищеним ПТГ та наявністю метаболічного синдрому (MetS) та його окремих компонентів. Деякі дослідження поперечного перерізу зазначають, що зниження рівня 25 (OH) D пов'язане з більш високим ризиком MetS після коригування на різні потенційні незрозумілі фактори [15, 16]. Нещодавній систематичний огляд та мета-аналіз показали, що поширеність MetS була зменшена приблизно на 50%, якщо особи мали високі концентрації 25 (OH) D [17]. Інші дослідження показали, що високі концентрації ПТГ, але не 25 (ОН) D, були пов’язані з наявністю синдрому [18, 19]. Однак не повідомлялося про зв'язок між PTH або 25 (OH) D та MetS у осіб із надмірною вагою або ожирінням [20].

У цьому контексті метою нашого дослідження було оцінити зв'язок між концентрацією 25 (OH) D або PTH та ризиком ожиріння, а також MetS та його окремими компонентами у великій вибірці осіб із широким діапазоном ожиріння.

Методи

Навчання населення

Медична документація всіх пацієнтів, які відвідували амбулаторії з питань ожиріння лікарні Сант-Жоан де Реус у період з вересня 2009 року по грудень 2011 року, була переглянута ретроспективно. У це дослідження були включені особи кавказького типу, які мали принаймні один аналіз крові, який одночасно вимірював концентрацію ПТГ, 25 (ОН) D у плазмі крові, кальцію, фосфату та лужної фосфатази.

Критеріями виключення були баріатрична хірургія перед аналізом крові, будь-яка важка хронічна хвороба, наркоманія чи алкогольна залежність, ендокринна хвороба (крім цукрового діабету 2 типу або лікування гіпертиреозу), рак протягом попередніх 5 років, активне супутнє запальне захворювання, розвинене захворювання печінки, хронічне ниркова недостатність та продовження медикаментозного лікування похідними вітаміну D та кальцію. Суб'єкти також були виключені при підозрі на первинний гіперпаратиреоз, коли концентрація ПТГ у плазмі була високою (> 6,85 пмоль/л) та гіперкальціємія (> 2,5 ммоль/л) та/або гіпофосфатемія (102 см у чоловіків та> 88 см у жінок), гіпертригліцеридемія (рівень тригліцеридів 150 мг/дл або 1,7 ммоль/л або прийом препаратів, що знижують тригліцериди), низький рівень холестерину ЛПВЩ (2 .

Біохімічні визначення

Зразки крові отримували після нічного голодування. Плазмові концентрації глюкози, кальцію, фосфатів, лужної фосфатази, загального холестерину, холестерину ЛПВЩ, холестерину ЛПНЩ, тригліцеридів, креатиніну, сироваткового альбуміну, швидкості осідання еритроцитів (ШОЕ) та кількості лейкоцитів визначали відповідно до звичайних біохімічних лабораторних протоколів. Відкоригований рівень кальцію на основі концентрації альбуміну в сироватці крові розраховували так: Коригований кальцій (ммоль/л) = виміряний загальний Са (ммоль/л) + 0,02 (40 - сироватковий альбумін [г/л]), де 40 являє собою середній альбумін рівень в г/л. Ультрачутливий C-реактивний білок (uCRP) визначали за допомогою імунотурбідиметрії. Сироватку крові 25 (OH) D визначали за допомогою електрохімілюмінісцентного імунологічного аналізу з використанням автоаналізатора Кобаса (Roche Diagnostics, Західний Сассекс, Великобританія; CV для внутрішньо- та міжаналітичного дослідження 75,00 нмоль/л, між 25,00 та 75,00 нмоль/л та 6,85 пмоль/л.

Статистичний аналіз

Дані подаються як середні значення (95% довірчий інтервал, 95% ДІ) для безперервних змінних або відсотки для категоріальних змінних, якщо не зазначено інше. Різниці між групами перевіряли за допомогою одностороннього дисперсійного аналізу (ANOVA) для безперервних даних та тесту хі-квадрат (χ 2) для категоріальних даних. Досліджувану популяцію розділили на шість діапазонів ІМТ (50 кг/м 2). Для оцінки предикторів 25 (ОН) D та ПТГ був проведений регресійний аналіз з віком, статтю, ІМТ, холестерином ЛПВЩ та ЛПНЩ у плазмі крові, тригліцеридами, глюкозою та сезоном отримання зразків крові [класифікується як літо (з березня по серпень ) або взимку (з вересня по лютий)] та наявність гіпертонії як коваріатів (модель 1). В окремому аналізі (модель 2) uCRP та лейкоцити були додані до моделі 1 як коваріати.

Багаторазові логістичні регресії із заздалегідь визначеними пояснювальними змінними використовувались для оцінки шансів на MetS, компоненти MetS та атерогенну дисліпідемію. Було встановлено чотири окремі моделі логістичної регресії. У першій моделі сироватковий ПТГ, 25 (ОН) D і кальцій були введені в багаторазовий логістичний регресійний аналіз з MetS (так/ні), наявністю компонентів MetS (так/ні) та атерогенною дисліпідемією (так/ні) як залежні змінні. У другій моделі вік, стать, сезон забору крові та поточне куріння були додані до моделі 1 як незрозумілі змінні. У третю модель (модель 3) також був включений ІМТ. У четверту модель були включені uCRP та лейкоцити. Обрано рівень статистичної значущості 5%. Аналізи проводились із використанням статистичного пакету SPSS 19.0.

Результати

Загальні характеристики досліджуваної сукупності наведені в таблиці 1. Загалом 316 пацієнтів відповідали критеріям включення та були включені в аналізи. З них 75,9% (n = 240) були жінками. Поширеність MetS становила 62,0%, без істотних відмінностей між статями. Високий кров'яний тиск був найпоширенішою особливістю MetS, що спостерігається у обох статей. Артеріальний тиск і плазмові концентрації глюкози, тригліцеридів, альбуміну та креатиніну були значно вищими, а рівень ЛПВЩ та ЛПНЩ у плазмі крові та ШОЕ були нижчими у чоловіків, ніж у жінок. Жінки демонстрували нижчі концентрації 25 (OH) D і кальцію в плазмі крові, ніж чоловіки.

У таблиці 2 описані характеристики пацієнтів у різних діапазонах ІМТ. Більша частка жінок спостерігалася серед тих, у кого ІМТ перевищував 35 кг/м 2. Поширеність MetS та його особливості (абдомінальне ожиріння, підвищений артеріальний тиск, гіперглікемія та низький рівень ЛПВЩ) зростали при збільшенні діапазону ІМТ. Хоча не було суттєвих відмінностей у артеріальному тиску, рівень холестерину ЛПНЩ та тригліцеридів плазми крові в діапазоні ІМТ, рівень глюкози в плазмі крові, ультрачутливий показник uCRP, ШОЕ та лейкоцитів збільшувався, а холестерин ЛПНЩ та альбумін зменшувались, коли діапазон ІМТ.

Значущі середні відмінності кальцію в плазмі крові (Р 2 та 26% у тих, хто> 50 кг/м 2). Коли дефіцит і недостатність вітаміну D були об’єднані, лише 38% осіб з ІМТ нижче 30 кг/м 2 мали недостатність або дефіцит вітаміну D порівняно з 88-95% тих, у кого ІМТ вище 35 кг/м 2. Поширеність гіперпаратиреозу зросла з 12% у осіб, що не страждають ожирінням, до 47,5% у осіб з ІМТ> 50 кг/м 2 .

У багатофакторному аналізі (табл. 4) ІМТ, вік та холестерин ЛПВЩ були незалежними предикторами рівня ПТГ у сироватці крові, і разом вони пояснюють 21% дисперсії концентрацій ПТГ. Для концентрацій D (OH) D у плазмі крові ІМТ та сезонність зразків крові були незалежними предикторами, пояснюючи 17% їх мінливості. Коли до моделі додавали показники uCRP та лейкоцитів, рівні ІМТ та uCRP пояснювали 12% мінливості концентрацій 25 (OH) D.

При багаторазовій логістичній регресії (таблиця 5) рівні ПТГ були пов’язані із значно вищими шансами MetS у моделі 1, але не після коригування для інших факторів, що впливають (моделі 2, 3 та 4). ПТГ також позитивно асоціювався з підвищеним артеріальним тиском та зниженим вмістом холестерину ЛПВЩ у складі MetS (моделі 1 та 2). Однак ці асоціації зникли при поправці на ІМТ. ПТГ асоціювався з вищими шансами на атерогенну дисліпідемію як в моделі 1, так і в моделі 2, але не після корекції ІМТ (модель 3). Високі рівні 25 (OH) D були суттєво пов'язані з меншими шансами MetS та зниженням рівня холестерину ЛПВЩ та компонентами діабету/гіперглікемії MetS у моделях 1 або 2, але не після остаточного коригування ІМТ (моделі 3 та 4). Високі рівні 25 (OH) D були суттєво пов’язані з меншими шансами підвищеного вмісту тригліцеридних компонентів MetS навіть після коригування на кілька незрозумілих факторів.

Більш високі рівні 25 (OH) D були пов’язані зі значно меншими ймовірностями атерогенної дисліпідемії (моделі 1, 2 та 3). Ця асоціація також зникла, коли модель була додатково скоригована на концентрацію uCRP та кількість лейкоцитів.

Обговорення

Найважливішим висновком цього дослідження є те, що і 25 (ОН) D, і ПТГ були сильно пов'язані з ожирінням, але не з MetS або більшістю його компонентів. Декілька інших досліджень припустили, що низький рівень 25 (OH) D пов'язаний з розвитком MetS та його окремих компонентів. Однак наші дані не підтверджують незалежний внесок 25 (OH) D або PTH у патогенез MetS у популяції з широким діапазоном ожиріння. Наші дані також узгоджуються з попередніми повідомленнями про високу поширеність змін метаболізму кальцію [5, 24] у осіб із ожирінням.

Традиційно вітамін D був ключовим регулятором метаболізму кальцію в сироватці крові прямо чи опосередковано через ПТГ. Однак рецептори вітаміну D містяться у найрізноманітніших тканинах, включаючи кишечник, жирову тканину, серцеві та скелетні м’язи та β-клітини [25]. Тому не дивно, що численні дослідження досліджували потенційну ключову роль вітаміну D у патогенезі MetS та його окремих компонентів. Як зазначено у розділі вступу, деякі, але не всі епідеміологічні дослідження, проведені серед загальних груп населення, продемонстрували взаємозв'язок між низькими концентраціями 25 (OH) D у плазмі крові та наявністю MetS або його окремих компонентів [15-17]. Незважаючи на те, що ці епідеміологічні спостереження підтверджуються механістичними дослідженнями, експериментальні дані обмежені, особливо в популяціях ожиріння.

У зв'язку з цим нещодавнє поперечне дослідження, проведене на 380 особах, понад 80% з яких мали надлишкову вагу або страждали ожирінням, показало сильний зв'язок між концентрацією D (ОН) D у плазмі крові та ІМТ [26]. Особи з дефіцитом 25 (OH) D мали вищі шанси на MetS, ніж ті, хто мав нормальний статус 25 (OH) D, ймовірно, тому, що автори не врахували незрозумілого впливу ІМТ на зв'язок між MetS та 25 (OH) D. У цьому дослідженні не було продемонстровано жодних зв'язків між концентрацією 25 (OH) D у плазмі крові та окремими компонентами MetS [26].

Подібні дані були отримані Botella-Carretero та ін.[27] в іспанському дослідженні, проведеному на зменшеній вибірці осіб із сильним ожирінням. У цьому дослідженні дефіцит 25 (OH) D був більш поширеним у пацієнтів з MetS, ніж у пацієнтів без. Навпаки, Хельмесает та ін.[19], та Roislien та співавт. 2011 [28], не вдалося знайти жодної асоціації між 25 (OH) D та MetS, але повідомив про позитивний зв’язок між рівнем ПТГ у плазмі та MetS у осіб із патологічним ожирінням. Також не було виявлено зв'язку між ПТГ або 25 (ОН) D та MetS у осіб із надмірною вагою або ожирінням з Нової Зеландії [20] чи іспанських хворих із ожирінням пацієнтів [29].

Існують також суперечки щодо впливу статусу низького рівня 25 (OH) D на патогенез супутніх метаболічних захворювань, пов’язаних із ожирінням, та окремих компонентів MetS [30]. Що стосується метаболізму глюкози, Форухі та ін.[31] використовував дані проспективного дослідження Ради медичних досліджень, щоб показати, що концентрації 25 (OH) D на початковому рівні були обернено пов'язані з 10-кратним ризиком гіперглікемії та резистентності до інсуліну. Недавні дослідження також показують, що підвищений рівень ПТГ незалежно асоціюється з резистентністю до інсуліну у осіб з абдомінальним ожирінням, що свідчить про прямий зв'язок між ПТГ та МетС [32].

Наше дослідження продемонструвало, що існує зв'язок між концентраціями 25 (ОН) та компонентом гіпертригліцеридемії MetS, навіть після коригування для кількох факторів, що впливають Він також продемонстрував зв'язок між концентрацією D (OH) D у плазмі крові та атерогенною дисліпідемією після коригування таких потенційно незрозумілих змінних, як ІМТ, що свідчить про те, що статус 25 (OH) D може відігравати певну роль у ліпідному профілі. Ця асоціація могла бути опосередкованою запаленням, оскільки вона зникла, коли uCRP було введено як ковариабельное в аналіз.

Наші результати підтверджують результати інших досліджень, які показують, що люди з ожирінням з вищим ІМТ мають вищий ризик дефіциту вітаміну D та підвищену концентрацію ПТГ у сироватці крові. Коли дефіцит і недостатність 25 (OH) D були злиті, лише 38% осіб з ІМТ 2 мали недостатність або дефіцит 25 (OH) D, порівняно з 88-95% тих, у кого ІМТ> 35 кг/м 2. Поширеність гіперпаратиреозу зросла з 12% у осіб, що не страждають ожирінням, до 47,5% у осіб з ІМТ> 50 кг/м 2. Відповідно до наших результатів, кілька інших досліджень продемонстрували зворотну залежність між ІМТ та дефіцитом 25 (OH) D для обох статей, а також для ІМТ від нормального до важкого ожиріння. У випадках важкого ожиріння відхилення вітаміну D, як правило, були більш помітними. Поширеність дефіциту 25 (OH) D або гіперпаратиреоз спостерігається відповідно до> 50% або 40% у осіб з ІМТ> 50 кг/м 2. У жінок із надмірною вагою або ожирінням збільшення ІМТ на 1 кг/м 2 було пов’язане зі зниженням на 1,21 нмоль/л рівня 25 (ОН) D [5]. Втрата ваги була пов’язана із збільшенням периферійних концентрацій 25 (ОН) D [24, 46]. Таким чином, наші дані підтверджують попередні звіти та показують, що наявність ожиріння є сильним предиктором гіповітамінозу D та гіперпаратиреозу.

Однією з причин збільшення поширеності дефіциту вітаміну D із збільшенням ожиріння може бути вища поширеність неалкогольного стеатогепатиту (НАСГ) у випадках ожиріння та резистентності до інсуліну. Вітамін D3 перетворюється на 25-OH-вітамін D у печінці, а дефіцит вітаміну D є поширеним у пацієнтів із запущеними захворюваннями печінки. У нашому дослідженні ми не включили тих пацієнтів із запущеним захворюванням печінки, щоб зменшити вплив цього стану на концентрацію вітаміну D. Насправді лише 1,6% нашої популяції мали значення АЛАТ, які були вдвічі вищими за норми граничних значень (дані не наведені).

На закінчення в нашому дослідженні ІМТ був тією змінною, яка найбільш сильно асоціювалася з концентрацією 25 (ОН) D і ПТГ у плазмі крові. Низька концентрація 25 (OH) D у плазмі крові та висока концентрація ПТГ також були пов’язані з підвищеним ризиком MetS, але ці асоціації зникли після корекції ІМТ. З іншого боку, наші дані підтверджують можливий внесок плазми 25 (OH) D у патогенез гіпертригліцеридемії та атерогенної дисліпідемії через запалення. Для підтвердження цих висновків будуть потрібні нові перспективні дослідження.