Топографія поверхні білка як інструмент для посилення селективної активності блокатора калієвих каналів

↵ 1 Ці автори зробили однаковий внесок у цю роботу.

поверхні

За редакцією Вольфганга Петі

Анотація

Tk-hefu - це штучний пептид, розроблений на основі скелі α-шпильки, який вибірково блокує калієві канали Kv1.3, керовані напругою. Тут ми представляємо його просторову структуру, дозволену ЯМР-спектроскопією, та аналізуємо її взаємодію з каналами за допомогою комп’ютерного моделювання. Ми застосовуємо топографію білкової поверхні, щоб запропонувати мутації та збільшити спорідненість до Tk-hefu до ізоформи каналу Kv1.3. Ми перепроектували функціональну поверхню Tk-hefu, щоб краще відповідати відповідній поверхні каналу порового тамбура. Отриманий пептид Tk-hefu-2 зберігає селективність Kv1.3 і виявляє в ~ 15 разів більшу активність порівняно з Tk-hefu. Ми експериментально перевіряємо режим зв'язування Tk-гефу-2 із зовнішнім вестибюлем каналу за допомогою сайт-спрямованого мутагенезу. Ми стверджуємо, що інженерія будівельних лісів за допомогою топографії поверхні білка є надійним інструментом для проектування та оптимізації конкретних лігандів іонних каналів.

  • іонний канал
  • молекулярна динаміка
  • нейротоксин
  • ядерно-магнітний резонанс (ЯМР)
  • пептиди
  • калієвий канал
  • білковий мотив
  • структура білка
  • альфа-шпилька
  • гефутоксин
  • блокатор пір

Виноски

Ця робота була підтримана грантами Програми молекулярної та клітинної біології Російської академії наук (AAV та AOC), Російського проекту академічного вдосконалення «5–100» та Програми фундаментальних досліджень Національного дослідницького університету «Вища школа економіки» ( до RGE, AOC та NAK), FWO Vlaanderen Grants GOC2319N та GOA4919N та CELSA/17/047 (BOF, KU Leuven) (для J. T.) та KU Leuven Grant PDM/19/164 (для S. P.). Автори заявляють, що у них немає конфлікту інтересів зі змістом цієї статті .

Ця стаття містить Рис. S1 – S3.

Атомні координати та структурні фактори (код 5LM0) депоновані в Банку даних білків (http://wwpdb.org/).

Опубліковано за ексклюзивною ліцензією Американського товариства з біохімії та молекулярної біології, Inc.