Розробка міметиків обмеження калорій як терапевтичних засобів для ожиріння, діабету, запальних та нейродегенеративних захворювань

Такуя Чіба

1 кафедра дослідницької патології, Вища школа біомедичних наук, Університет Нагасакі, 1-12-4 Сакамото, Нагасакі 852-8523 Японія

Томоші Цучія

2 відділення хірургічної онкології, Вища школа біомедичних наук, Університет Нагасакі, 1-7-1 Сакамото, Нагасакі 852-8501, Японія

Тошиміцу Комацу

Рьоїчі Морі

Хіроко Хаясі

Ісао Шімокава

Анотація

1. ВСТУП

2. ЕФЕКТИ ОБМЕЖЕННЯ КАЛОРІЇ В ЛЮДИНАХ

3. CR МІМЕТИКА

Концепція CR-міметики є відносно новою [3]. Було запропоновано, що міметики CR повинні мати такі ключові особливості: (i) вони повинні імітувати метаболічні, гормональні та фізіологічні ефекти CR; (ii) вони не повинні суттєво зменшувати тривале споживання їжі; (iii) вони повинні активувати шляхи реакції на стрес, як це спостерігається у CR, та захищати від різноманітних стресових факторів; та (iv) вони повинні зменшити запалення та аутоімунітет. Було проведено кілька досліджень, щоб оцінити, чи імітують існуючі препарати ці властивості, використовуючи аналіз експресії генів на основі мікрочипів у мишей [14, 15]. Результати цих досліджень дозволяють припустити, що протидіабетичний препарат метформін та активатори активованих рецептором α проліфератора пероксисоми (PPARα) є потенційними кандидатами на миметики CR. Результати також припускають, що модуляція метаболізму (включаючи метаболізм глюкози та ліпідів) та запалення можуть бути головними мішенями для розвитку CR-міметиків з точки зору подібних моделей експресії генів. Отже, CR-міметики можна використовувати для лікування ожиріння, діабету та запальних захворювань.

3.1. Метформін

Лікування метформіном у схильних до раку жіночих рецепторів епідермального фактора росту людини типу 2 (HER-2)/neu трансгенних мишей індукувало фенотип, подібний такому у мишей CR, з придушенням вікового підвищення рівня глюкози та ліпідів у крові [22] . У цьому дослідженні метформін значно зменшив частоту та розмір пухлин та збільшив тривалість життя мишей [22]. Однак метформін не суттєво збільшив тривалість життя звичайних щурів Fischer 344 порівняно з контрольними щурами [23]. Ці результати дозволяють припустити, що CR-міметичні ефекти метформіну є видоспецифічними або функціонують лише у схильних до захворювань станах. Тим не менше, ці результати говорять про те, що модуляція сигнального шляху LKB1 – AMPK може бути привабливою метою для розвитку CR-міметики.

3.2. Адіпокіни

3.3. NPY

3.4. Рапаміцин

3.5. Активатори Сіртуїна

3.5.1. Ресвератрол

Було показано, що ортологи ссавців SIRT1 (Sir2 у дріжджів, sir-2.1 у нематод, dSir2 у мух) сприяють довголіттю цих видів у деяких умовах [48]. Оскільки CR не продовжував тривалість життя організмів, видалених SIRT1, вони вважали, що сприятливі ефекти активації SIRT1 та CR включають подібні шляхи [48]. Howitz та ін. [49] провів скринінгове дослідження з метою виявлення активаторів людського SIRT1 та повідомив про декілька молекул-кандидатів, які включали ресвератрол. Ресвератрол - це поліфенольна сполука, що у великих кількостях присутній у червоному винограді та у вині [50]. Показано, що ресвератрол збільшує тривалість життя нематод та плодових мушок залежно від сиртуїну, що імітувало CR [51]. Крім того, епідеміологічні дослідження продемонстрували, що споживання ресвератролу може зменшити ризик багатьох вікових захворювань [52]. Однак інші звіти свідчать про те, що ресвератрол не має ефекту продовження життя у дріжджах [53]. Більше того, в іншому дослідженні не спостерігалося ефекту ресвератролу на тривалість життя у нематод та плодових мух [54]. Тим часом одне дослідження показало, що ресвератрол пригнічує активність SIR-2.1 у нематод [55].

З іншого боку, у дослідженні на мишах ресвератрол змістив фізіологію мишей середнього віку, які харчуються висококалорійною дієтою, до такої, як у контрольних мишей, що харчуються дієтою, і значно збільшив тривалість їх життя [56]. Ресвератрол індукує різні зміни, як це спостерігається у мишей CR, включаючи підвищену чутливість до інсуліну, зниження рівня IGF-I та підвищення активності PGC-1α [56]. В інших дослідженнях було показано, що ресвератрол впливає на експресію генів у декількох тканинах, зі змінами, подібними до тих, що викликані CR. Однак миші, які харчувались стандартною дієтою, не жили довше, коли їх лікували ресвератролом, починаючи з 12-місячного віку [50]. Ці результати дозволяють припустити, що CR-міметичні ефекти ресвератролу є більш очевидними при захворюваннях, таких як ожиріння та діабет у мишей.

3.5.2. Інші малі молекули

Milne та співавт. [57] опублікували результати свого дослідження, в якому вони виявили надзвичайно сильні активатори SIRT1 з невеликої молекулярної бібліотеки. Одна з молекул, SRT1720, структурно не пов'язана з, але була в 1000 разів потужнішою, ніж ресвератрол, для активації SIRT1 в їх системі аналізу. Використовуючи мишей з ожирінням, вони також показали, що SRT1720 покращує чутливість до інсуліну, знижує рівень глюкози в крові та збільшує мітохондріальну здатність [57]. Ці результати свідчать про те, що активатори SIRT1 пропонують перспективний новий підхід до лікування вікових захворювань, таких як діабет, і ця сполука в даний час тестується в клінічних випробуваннях [57]. Однак недавнє дослідження продемонструвало, що ресвератрол та SRT1720 не активують безпосередньо SIRT1 [58]. Насправді вони повідомили про потенційну проблему з системою скринінгу активатора SIRT1, що використовується для ідентифікації ресвератролу та SRT1720, як описано нижче.

4. ЕКРАНІНГ МІМЕТИКИ CR

5. ВИСНОВКИ

Існує безліч цілей in vivo, які беруть участь у наслідках CR. Тому існує ймовірність того, що існують інші шляхи, які регулюють старіння та вікові розлади, щоб опосередковувати наслідки КР, крім тих, про які йдеться в цій статті. Відповідно, підходи, що стосуються однієї молекули або одного шляху, можуть мати обмежені ефекти як CR-міметик. Однак розвиток CR-міметиків може запропонувати еліксир для здорового життя людей, і останні дослідження, що тривають, дають багато перспектив для досягнення цієї мети. Ця галузь досліджень залучила вчених з різних верств населення, включаючи нейробіологів, ендокринологів, науковців з питань харчування та біомедичних геронтологів. Міждисциплінарна та інтегрована співпраця цих дисциплін сприяла б пришвидшенню дослідницьких зусиль.

ПОДЯКИ

Ця робота була підтримана частково грантом для молодих вчених (B) від Японського товариства сприяння науці № 20790306, Університету Нагасакі, Центру промислових технологій Кюсю та Наукового фонду Такеда (TC).

КОНФЛІКТ ІНТЕРЕСІВ

Жоден з авторів цієї роботи не має фактичного конфлікту інтересів та/або не отримав фінансової підтримки для досліджень, консультацій або форуму спікерів, а також не має акцій компанії. Однак автори (TC та IS) та Університет Нагасакі розкривають потенційний фінансовий конфлікт інтересів, пов'язаний із заявкою на патент Японії № 2009-189136 та 2007-61075.