Меню списку журналів

Інструменти

Слідкуйте за журналом

Кафедра біоімунотерапії Техаського університету, Центр раку імені М. Д. Андерсона, Х'юстон, Техас

Департамент біоімунотерапії, Техаський університет, Центр раку імені М. Д. Андерсона, бул. 1515 Holcombe, Box 302, Houston, TX 77030; === Шукати інші статті цього автора

Кафедра біоімунотерапії Техаського університету, Центр раку імені М. Д. Андерсона, Х'юстон, Техас

Анотація

Цитокіни - це білки, які виробляються клітинами, щоб виступати в ролі медіаторів комунікації між клітинами. Вони мають глибокий вплив практично на кожну систему органів в організмі. Цитокіни є невід’ємною частиною функції імунної системи, а також розвитку кісток. Вони є ключовими факторами гемопоетичного росту. Вони також необхідні для збереження вагітності. Крім того, вони мають критичний вплив на мозок, серце, легені та печінку. 1 Фізіологічний гомеостаз підтримується продукуванням цитокінів та антагоністами цитокінів. Цей баланс між ендогенними агоністами та антагоністами є важливим для нормального здоров'я.

Багато цитокінів клонували та вводили пацієнтам. 1-4 Деякі з цих цитокінів викликають втому, нездужання, лихоманку, втрату ваги та нічну пітливість. Наприклад, інтерферон утворює неврастенію, неврологічну втому, що свідчить про зміни лобової частки. Ця втома проявляється як втрата мотивації. 5 Пацієнтам бракує енергії для виконання навіть незначних аспектів повсякденного життя, таких як чищення зубів. Цитокіни також можуть спричиняти незначні когнітивні зміни та депресію. 5

Які симптоми відчувають пацієнти?

Різновиди страждаючих симптомів виснажують онкологічних хворих та сприяють їх глибокій стомлюваності. Ці симптоми включають нездужання, B-симптоми (втрата ваги, лихоманка та нічне потовиділення), свербіж, біль, депресія та втрата апетиту. Ці симптоми можуть передувати діагнозу раку або вони можуть бути першим передвісником рецидиву. Деякі з цих симптомів також можуть бути викликані терапевтичним втручанням або інфекцією, але багато з них властиві раку. Незалежно від основної причини, цитокіни є вирішальним фактором, що сприяє багатьом із цих симптомів (Таблиця 1).

Сприяючі фактори Цитокіни дерегульовані

Анемія	Еритропоетин
ІЛ ‐ 1
ІЛ ‐ 6
TNF
Втрата ваги	TNF
ІЛ ‐ 1
ІЛ ‐ 6
Інтерферон
Фактор гальмування лейкемії
Лихоманка	ІЛ ‐ 1
ІЛ ‐ 6
Інтерферон
TNF
Інфекція	ІЛ ‐ 1
ІЛ ‐ 6
ІЛ ‐ 10
Інтерферон
Депресія	Інтерферон

Лихоманка

У онкологічних хворих часто спостерігається субфебрильна температура, яка послаблює їх. Лихоманка може бути викликана інфекцією або неінфекційною етіологією, пов’язаною з раком. Інфекційні та неінфекційні причини лихоманки можуть бути опосередкованими цитокінами: інтерлейкін (IL) -1, фактор некрозу пухлини (TNF), IL-2, IL-6, IL-12, інтерферон та інші.

У звичайних умовах елементи кровотворення та імунної системи не виробляють багато відомих цитокінів на дуже низьких рівнях. Однак ракові клітини можуть виробляти високий рівень цитокінів, таких як IL-1 або IL-6. Потім ці цитокіни діють як аутокринні фактори росту, які стимулюють ріст пухлин та діють на імунну систему (Т-клітини та стромальні клітини), індукуючи продукцію інших цитокінів. 6-20 Однією з аксіом досліджень цитокінів є те, що практично кожен цитокін індукує багато інших цитокінів, і ефект "сніжної кулі" виникає, коли ці шляхи дерегульовані. Крім того, при таких розладах, як хронічний мієлолейкоз, не тільки підвищується IL-1 у міру еволюції захворювання, але і рівень ендогенного антагоніста IL-1, антагоніста рецепторів IL-1 (IL-1RA), є низьким. 8

Цікаво, що пацієнти з лімфомою мають високий рівень IL-6 та IL-10. Рівні IL-6 у сироватці крові корелюють із наявністю симптомів B-і IL-10, і виявлено, що IL-6 та IL-10 є прогностичними факторами при низькоякісних лімфомах, хворобі Ходжкіна та хронічному лімфолейкозі. 6, 7, 12, 14, 16, 17, 23 Справді, наші багатовимірні аналізи вказують, що IL-6 є найважливішим незалежним прогностичним фактором для прогнозування повної частоти ремісії та виживання без хвороб у пацієнтів з дифузною великоклітинною лімфомою. 12 рівнів IL-6 також підвищені при нирково-клітинному раку. 13 Вони є прогностичним фактором для цього захворювання, а IL-6 служить аутокринним фактором росту клітинних ліній карциноми нирок.

Кахексія

Клінічні дослідження кахексії

sIL ‐ 1R	Антагонізує IL ‐ 1	Не зроблено
sTNF ‐ R	Антагонізує ФНП	Не зроблено
IL ‐ 1RA	Антагонізує IL ‐ 1	Не зроблено
Інгібітор ДВС	Запобігає активному утворенню IL-1	Не зроблено
Талідомід	Інгібує TNF-α	Контрольоване дослідження показало збільшення ваги у хворих на СНІД
Пентоксифілін	Інгібує TNF-α	Пілотне дослідження, що обіцяє контрольоване дослідження, не показало жодного ефекту
Мегестрол ацетат	Інгібує TNF-α	Пілотне дослідження показало збільшення ваги у хворих на рак шлунка
Ейкозапентаенова кислота	Послаблює дію катаболічних факторів	Протидія втраті ваги у хворих на рак підшлункової залози
Ібупрофен	Інгібування циклооксигенази	Зменшує витрати енергії у спокої у хворих на рак підшлункової залози

ІЛ: інтерлейкін; sIL: розчинний інтерлейкін; ФНО: фактор некрозу пухлини; sTNF: фактор некрозу розчинної пухлини; ДВЗ: ІЛ-1 – перетворюючий фермент.
* Резюме з посилань 24-31 .

Існують інгібітори багатьох з цих молекул, що свідчить про терапевтичний потенціал використання цих антагоністів для боротьби з кахексією. Наприклад, інгібітори IL-1 включають IL-1RA, IL-1-перетворюючий фермент (ICE) (ICE є критичним для активації IL-1) та розчинний рецептор IL-1. Існує також розчинний рецептор TNF, який протидіє дії TNF. Мегаза може інгібувати вироблення TNF IL-1 та IL-6, і це може допомогти пацієнтам набрати вагу. Інші молекули також можуть мати оздоровчий ефект. Поліненасичені жирні кислоти послаблюють дію катаболічних факторів (табл. 2). Пілотні дослідження з деякими з цих молекул були проведені з хворими на рак. Відкриття в цій галузі, що зароджуються, свідчать про те, що ці молекули заслуговують на подальше дослідження.

Анемія

Анемія є вирішальним фактором, пов'язаним з раком, пов'язаним з втомою. Хворі на рак часто мають гемоглобін у діапазоні від 8 до 10 г/дл. Ці рівні значно нижчі за нормальний гемоглобін, який становить 12–14 г/дл для жінки та 14–16 г/дл для чоловіка. Хоча загальноприйнятою практикою є заборона переливання хворих, якщо гемоглобін не падає до рівня менше 8 г/дл, у багатьох пацієнтів спостерігається значна втомлюваність при рівні гемоглобіну від 8 до 10 г/дл. Нирка є основним місцем виробництва еритропоетину, фактора росту еритроцитів. Не дивно, що виявлено, що ця молекула полегшує анемію та втому у пацієнтів з нирковою недостатністю. 32-34

У багатьох хворих на рак рівень еритропоетину перевищує норму. Тим не менше, рівні не настільки підвищені, як мали б бути, враховуючи ступінь анемії. 34 Ця притуплена ендогенна реакція на еритропоетин, ймовірно, пояснює здатність екзогенно введеного еритропоетину покращувати анемію та якість життя деяких онкологічних хворих. Інші цитокіни також можуть пригнічувати вироблення еритроцитів: IL-1, IL-6 та TNF (таблиця 3). Крім того, онкологічні пацієнти можуть мати функціональний дефіцит заліза, навіть коли рівень заліза здається нормальним. Нарешті, супресія кісткового мозку, спричинена хіміотерапією, інфільтрація кісткового мозку раком та кровотеча - все це може сприяти анемії.

Фактор Можливе втручання * * Найважливішим втручанням залишається лікування основного процесу.

Притуплена ендогенна відповідь еритропоетину	Введення еритропоетину
Цитокіни індукують придушення еритропоезу	Інгібітори цитокінів
ІЛ ‐ 1
ІЛ ‐ 6
TNF ‐ α
Функціональний дефіцит заліза	Заміна заліза (бажано внутрішньовенне введення)
Індуковане хіміотерапією придушення кісткового мозку	Переливання еритропоетину еритроцитів
Інфільтрація кісткового мозку раком	Переливання еритропоетину еритроцитів
Кровотеча	Переливання еритропоетину еритроцитів

ІЛ: інтерлейкін; ФНО: фактор некрозу пухлини.
* Найважливішим втручанням залишається лікування основного процесу.

ВИСНОВКИ

Ендогенні цитокіни побічно виробляються при багатьох видах раку і служать аутокринними факторами росту. Вони також відображають або порушують імунну відповідь на пухлину. Отже, дерегуляція цитокінів, ймовірно, буде брати участь у розвитку або розвитку злоякісного процесу. Крім того, цитокіни мають плейотропну дію на різні системи органів і можуть бути причиною багатьох компонентів втоми у хворих на рак. Наприклад, багато цитокіни є флогістичними медіаторами. Підвищений рівень цих цитокінів (IL-1, IL-6 та TNF) може бути причиною наявності симптомів B-симптомів (лихоманка, зневоднення, нічне потовиділення та втрата ваги). Виснажливий діатез, який страждає від онкологічних хворих, був віднесений до цитокінів, які порушують гомеостатичну петлю контролю маси тіла. Дійсно, IL-1, IL-6, TNF та члени їх сімей можуть імітувати лептин і, отже, цільові нейропептиди гіпоталамусу, які регулюють споживання їжі та витрати енергії. Анемія також є критичним фактором, що сприяє втомі у хворих на рак, і може бути опосередкована відносним притупленням реакції еритропоетину, а також наявністю білків-цитокінів, які діють як супресори еритроцитів.

На закінчення з'являється глибоке розуміння ролі цитокінів у пов'язаній з раком втомі. Ці знання мають потенціал для клінічного використання. Можливо, що стомлюваність у хворих на рак може покращити розчинні рецептори, антагоністи рецепторів або інші інгібітори цитокінів. Оскільки цитокіни також стимулюють ріст ракових клітин і порушують імунодефіцит, антагоністи цитокінів також можуть мати протипухлинну дію.