Переваги тривалого лікування при синдромі подразненого кишечника

1 Департамент доклінічного розвитку, Menarini Ricerche SpA, Via Sette Santi 1, 50131 Firenze, Італія

Анотація

Відомо, що синдром подразненого кишечника (СРК) є хронічним захворюванням циклічного характеру, що характеризується періодичними симптомами. Як початковий терапевтичний підхід пацієнти із СРК повинні отримувати короткий курс лікування, який, якщо він ефективний, має додаткове значення для підтвердження діагнозу. Довготривале лікування має бути призначене для діагностованих хворих на СРК із повторюваними симптомами. Клінічні випробування зі стабілізованою терапією та новими активними методами лікування показали покращення симптомів порівняно з плацебо, яке часто залежить від часу, але з високим рівнем рецидивів (близько 40% –50% при припиненні лікування). Рецидив не завжди буває негайним після припинення лікування, і недавні дані дослідження OBIS з бромідом отилонію або з психотерапією показали, що через різні хіміко-фізичні характеристики препаратів або психосоматичний вплив на хворобу не все лікування дало однакову частоту рецидивів, якщо порівняно з плацебо. Результати клінічних випробувань СРК з різними методами лікування, пристосованими до потреб пацієнта, вказують на необхідність циклічної терапії для протидії природі захворювання.

1. Природна історія СРК

Репрезентативна діаграма стабільності в часі СРК: відсоток пацієнтів, які повідомляють про СРК через 1 і 7 років від першого опитування. Змінено з [1].

Дійсно, є вагомі докази того, що характер симптомів СРК є циклічним; більш ніж у половини хворих на СРК симптоматика все ще спостерігається до 10 років, а симптоми воску та слабшають протягом декількох днів - тижнів [6].

2. Курс симптомів під час та частота рецидивів через 3 місяці лікування

Хоча СРК явно є хронічним захворюванням, початковий терапевтичний підхід полягає у проведенні короткого курсу лікування (часто 3 місяці), який за ефективністю має додаткове значення для підтвердження діагнозу. Курс симптомів протягом 3 місяців лікування та частота рецидивів після такого лікування були виявлені за результатами кількох досліджень наркотиків.

Нещодавнє дослідження фази II, проведене з ліноклотидом, агоністом гуанілатциклази-С для лікування хворих на СРК із запорами (С), показало, що всі дози використовували покращений біль у животі порівняно з плацебо, а також покращення інших кишкових звичок [12]. . Дослідження проводили на загальній кількості 420 C-IBS і протягом 12 тижнів. Симптоми поступово покращувались під час лікування, але їх спостереження, через 2 тижні після лікування, показало повернення до вихідних рівнів [12]. Любіпростон, похідне простагландину Е1, який активує епітеліальні хлоридні канали та затверджений FDA у 2008 р., Був протестований у жінок із C-IBS. В одному з 3-місячних досліджень фази III (

; [13]) ефективність цього нового препарату була продемонстрована порівняно з групою плацебо, але на завершення 4-тижневого рандомізованого періоду відміни, проведеного у пацієнтів із загальною реакцією, 38% пацієнтів, які були рандомізовані для продовження прийому любіпростону, та 40% тих, кого рандомізували повідомлялося, що пацієнти, які отримували плацебо, щомісяця відповідали, що демонстрували будь-яку різницю між активним лікуванням та плацебо у цей період [14].

Відповідь плацебо наведено на основі тривалості дослідження для 27 рандомізованих контрольованих досліджень, проведених протягом 1976–1998 років. Недостатньо точок даних між 3–6 місяцями, але, схоже, відповідь плацебо збільшується, а потім зменшується з часом, досягаючи максимуму через 8 тижнів. Змінено з [7].

Середня оцінка болю в животі/дискомфорту (а) та оцінка здуття живота (б) у когорти пацієнтів, які потрапили на фазу лікування тегасеродом. Змінено з [8].

У зв'язку з цим нові висновки випливають із вищезазначеного дослідження OBIS Clavè та співавт. [9] з бромідом отилонію. Після 12 тижнів лікування обидва пацієнти отримували активне лікування

або тих, хто має плацебо

спостерігали протягом 3, 6 або 10 тижнів. Лише успішно проліковані пацієнти мали право на цей період спостереження. Результати вказують на втрату терапевтичного ефекту плацебо та стійкість ефекту броміду отилонію, оскільки відсоток рецидивів пацієнтів на 3 та 6 тижнях був значно вищим у групі плацебо (рис. 4). Ймовірно, хіміко-фізичні характеристики цього препарату та його спорідненість до гладких м’язів товстої кишки [21] можуть бути факторами, що впливають на збільшення переваг завдяки лікуванню, яке не спостерігалося при застосуванні інших препаратів.

Відсоток пацієнтів з рецидивами протягом наступного періоду лікування у вільний період (через 3, 6 та 10 тижнів) після 12 тижнів лікування плацебо або бромідом отилонію. *

Таким чином, терапевтичний прибуток від активного лікування може тривати більше 4 тижнів, але частота рецидивів висока (близько 40% при припиненні лікування через 3 місяці); рецидив не завжди буває негайним після припинення лікування.

3. Курс симптомів та частота рецидивів після одного року лікування

Інші дослідження визначили вплив тривалого лікування на перебіг симптомів та частоту рецидивів СРК. На продовження дослідження з вищезазначеним тегасеродом [8] терапевтичний приріст зберігався протягом усього 1-річного періоду активного лікування загалом у 451 пацієнта із СРК, який закінчив випробування [22]. Інше дослідження з використанням броміду отилонію продовжило активне лікування до періоду до 2 років [10]. У цьому дослідженні отилоній порівнювали з дієтою, багатою на клітковину, у 114 пацієнтів, які страждали на СРК. Болі в животі та функції кишечника поступово покращувались (рис.5) під час дослідження, підтверджуючи, що тривале лікування є корисним, особливо із застосуванням безпечних препаратів, таких як отилоній, який завдяки своїм фізико-хімічним характеристикам не може засвоюватися системним циркулюють і діють локально в кишечнику, як і більшість похідних четвертинного амонію [21]. В іншому довготривалому дослідженні із застосуванням алосетрону було проліковано 714 жінок з важким D-IBS [11]. Рандомізовані пацієнти отримували або алосетрон у дозі 1 мг

або плацебо двічі на день під час 48-тижневого подвійного сліпого дослідження. Первинною кінцевою точкою була 48-тижнева середня швидкість адекватного полегшення болю та дискомфорту при СРК. Через 9 з 12 місяців у пацієнтів, які отримували алосетрон, було значно більше адекватного полегшення, ніж у пацієнтів, які отримували плацебо, і щомісяця було значно більше контролю терміновості (рис. 6). Ефект плацебо досяг піку після 1 місяця лікування та був стабільним протягом інших місяців - близько 40%. Примітно, що після припинення лікування рецидив спостерігався майже у половини пацієнтів через 1 місяць спостереження.

Вплив тривалого лікування бромідом отилонію на епізоди болю (а) та звички кишечника (б), про які повідомляють пацієнти. Змінено з [10].

Вплив однорічного лікування алосетроном або плацебо та відсоток пацієнтів з адекватним полегшенням після 1 місяця спостереження. *

Перевага активного лікування може зберігатися до 1 року або більше, але частота рецидивів після відміни лікування після тривалої терапії (1 рік) все ще залишається високою і становить близько 40%.

4. Курс симптомів під час та після психотерапії

Цікаво, що перебіг симптомів і схема рецидивів після психотерапії, здається, відрізняються від симптомів після медикаментозного лікування. В одному дослідженні 101 пацієнт із СРК отримував стандартну медичну терапію з психотерапією або без неї, яка проводилась протягом 3 місяців [23]. Протягом 3-місячного періоду втручання поліпшення було більшим у групі психотерапії, ніж у групі контролю. Згодом, протягом 1 року без лікування, поліпшення продовжувалось у групі психотерапії, тоді як симптоми повторювались у контролі, повертаючись до початкового стану.

5. Підхід до Пацієнта

Тип лікування СРК повинен відповідати потребам пацієнтів. Деякі пацієнти потребують лікування лише одним пострілом. Вони мають симптоми протягом 1 або 2 днів і не потребують цілого курсу лікування. Інші мають симптоми протягом декількох днів або тижнів і потребують курсу лікування. Однак інші мають більш-менш постійні симптоми і потребують тривалого лікування. Не всі типи процедур підходять для всіх застосувань. Спазмолітики, проносні та лоперамід підходять для всіх трьох типів лікування: одноразове лікування, обмежений курс лікування та тривале лікування. З іншого боку, прокінетика не підходить для лікування «одним пострілом» - їм потрібні кілька днів для роботи. Антидепресанти слід давати протягом декількох місяців або навіть років з урахуванням їх потенційних побічних ефектів. Нарешті, психотерапія проводиться протягом декількох тижнів, але вона, як правило, не продовжується протягом місяців чи років.