Паракринно-ендокринні химери FGF як потужні терапевтичні засоби для метаболічних захворювань - ScienceDirect

Розвитку клінічно корисного гормону фактора росту 21 фібробластів (FGF21) перешкоджає властива йому нестабільність і слабка спорідненість до зв'язування рецепторів FGF (FGFR). Існує нагальна потреба в інноваційних підходах для подолання цих обмежень.

терапевтичні

Методи

Ми розробили структурну стратегію химеризації, в якій замінили термічно лабільне та низькоафінне ядро ​​FGF21 на ендокринізоване ядро ​​з дефіцитом HS, що зв’язує, отримане із стабільного та високоафінного паракринного паракрину FGF1 (FGF1 ΔHBS). Термічну стабільність, здатність до зв’язування з рецепторами, залежність від химери гепарансульфату та βKlotho коректора вимірювали за допомогою аналізу теплового зсуву, SPR, SEC-MALS та клітинних досліджень. Період напіввиведення, розподіл тканин, активність, що знижує рівень глюкози, та ремоделювання жирової тканини аналізували у мишей та мавп у нормальних та діабетичних організмах.

Висновки

Температура плавлення сконструйованої химери (FGF1 ΔHBS -FGF21 C-хвіст) збільшилася на ∼22 ° C щодо FGF21 дикого типу (FGF21 WT) і призвела до ∼5-кратного збільшення періоду напіввиведення in vivo. Химера також придбала здатність зв'язувати ізоформу FGFR1c - головний рецептор, який опосередковує метаболічні дії FGF21 - і, отже, була значно ефективнішою, ніж FGF21 WT, для корекції гіперглікемії та покращення резистентності до інсуліну у мишей db/db. Наш химерний FGF21 також чинив значний благотворний ефект на контроль глікемії у спонтанних діабетичних мавп-циномольгусів.

Інтерпретація

Наше дослідження описує підхід до химеризації на основі структури, який ефективно пом'якшує як внутрішньо слабкі спорідненості до зв'язування з рецепторами, так і короткий період напіввиведення ендокринних FGF, а також сприяє розвитку гормону FGF21 у потенційно корисний препарат для діабету 2 типу.

Попередній стаття у випуску Далі стаття у випуску