Ожиріння, адипокіни та ліпокіни

Анотація

Ожиріння під час вагітності зростає у всьому світі. Подібно до інших ускладнень, ожиріння є сильним фактором ризику розвитку гіпертонічних розладів під час вагітності (HDP). Механізми цього порочного кола, незрозумілі до минулого століття, нещодавно були з’ясовані у галузі внутрішньої медицини, де жирова тканина виявилася важливим ендокринним органом в організмі людини, який виділяє кілька імуноактивних молекул у високій концентрації. На додаток до циркулюючих ліпідів та ліпідів, що зазнають окисного стресу, нові цитокіни, отримані з адипоцитів або інших клітин жирової тканини (адипокіни та ліпокіни), посилюють патологічні ефекти HDP. Деякі адипокіни поводяться з HDP так само, як при гіпертонії або метаболічному синдромі у невагітних осіб, але деякі адипокіни під час вагітності або HDP діють інакше, ніж інсулінорезистентні синдроми. Крім того, під час нормальної вагітності резистентність до інсуліну є важливим процесом для росту плода, пологів та грудного вигодовування, і молекули, що виробляються жировою тканиною, як видається, виконують імунологічно важливу роль у ЛДП.

ліпокіни

Ключові слова

7.1 Огляд

Ожиріння є загальною проблемою охорони здоров'я, яка зустрічається у всьому світі, і вона присутня не лише в розвинутих, але і в країнах з низьким рівнем доходу. Це призводить до гіпертонії, мозкового інсульту, артриту, серцево-судинних захворювань, цукрового діабету та інших станів. Вагітність у пацієнта з ожирінням може легко призвести до гіпертонічних розладів під час вагітності (HDP). Насправді ожиріння є сильним фактором ризику розвитку ЛПВП [1, 2, 3].

З іншого боку, вагітність - це стан, при якому жінки відчувають природну резистентність до інсуліну, навіть при успішній вагітності, яка сприяє зростанню плода і важлива для грудного вигодовування. Через цей гомеостатичний інсулінорезистентний стан медіатори інсулінорезистентності, більшість з яких також пов’язані із запаленням, сильно змінюються майже у всіх вагітних, що ускладнює прогнозування ЛДП на основі цих маркерів.

Починаючи з кінця минулого століття, біологічні методи дозволяють in vitro культуру адипоцитів, основного типу клітин, що утворюють жирову тканину. Нещодавно також були ідентифіковані цитокіни, що продукуються переважно адипоцитами, і були названі адипокінами. Різноманітність функцій адипокіну показало, що жирова тканина не тільки забезпечує накопичення енергії, але також є ендокринним органом людського тіла. Крім того, було встановлено, що добре відомі ліпіди, що мають клінічне значення та окислення, є медіаторами запалення, деякі з яких зараз називають ліпокінами.

У цій главі спочатку описується патофізіологія та наслідки ожиріння на ЛПП, а потім описуються нові висновки про адипокіни та ліпокіни в ЛПП, які дають нові уявлення про розуміння патології як у людей, що страждають ожирінням, так і у людей, які не страждають від ожиріння.

7.2 Ожиріння

Ожиріння у жінок зростає у всьому світі [3] і вважається фактором ризику гестозу з початку минулого століття [4]. Незважаючи на те, що успішна вагітність вимагає підвищення рівня естрогену та прогресуючої резистентності до інсуліну для росту плода та згодом годування груддю, вагітні пацієнти з ожирінням (японські критерії відповідають індексу маси тіла (ІМТ)> 25, хоча критерії різняться в кожній країні) більш високий ризик розвитку HDP [5, 6], гестаційного цукрового діабету, необхідності кесаревого розтину під час пологів (що призводить до більш високого рівня тромбозу глибоких вен), мертвонароджених, важких на сьогоднішній день дефектів нервової трубки [6, 7]. Крім того, нещодавно виявлено зниження дихання мітохондрій міохондрій трофобластів у пацієнтів із ожирінням, і, отже, може спостерігатися деяка дисфункція плаценти [8]. На додаток до збільшення ваги під час вагітності, попередній ІМТ може бути корисним критерієм вагітності із ожирінням для орієнтації на ці ускладнення [6].

Ожиріння та ЛПВП: два типи патофізіології

Критерії адекватного набору ваги під час вагітності в Японії та США

Рекомендований приріст маси тіла

Мета контролю маси тіла

Японське товариство вивчення ожиріння (2011)

ІМТ 25: 5 кг (залежить від пацієнта)

Зменшити акушерські ускладнення

Інститут медицини (2009)

ІМТ ІМТ Індекс маси тіла, гестаційний вік GA

7.3 Адипокін

Основні адипокіни, пов’язані з нормальною вагітністю та гіпертонічними розладами під час вагітності

Фактор некрозу пухлини

Інгібітор активатора плазміногену

Моноцитарний хемоаттрактант білок-1

7.3.1 Фактор некрозу пухлини

Фактор некрозу пухлини (ФНП) - це адипокін, що виробляється адипоцитами, і діє у двох основних патофізіологіях - запаленні та резистентності до інсуліну. ФНО має багатофункціональну роль в організмі людини і має вирішальне значення при кожній функціональній зміні, включаючи вагітність. На ранніх термінах вагітності інвазія трофобластів та запрограмований апоптоз контролюється TNF за допомогою протеази або іншого шляху [16, 17]. При прееклампсії дві основні патофізіології, згадані вище, є ключовими для встановлення захворювання; таким чином, дослідження ФНО та його ролі у прееклампсії тривають з минулого століття, особливо стосовно дисфункції ендотелію [18]. Виявлення циркулюючого ФНО досить складно через його короткий період напіввиведення, але патологічні аспекти плаценти [19] та збільшення розчинних розчинних рецепторів ФНО [20] вказують на участь молекули у прееклампсії. Останнім часом рекомбінантні антитіла до TNF використовуються для лікування ревматоїдного артриту, множинної мієломи та інших захворювань. Деякі з цих антитіл визначені нещодавно, і їх можна безпечно використовувати під час вагітності [21]. Щодо HDP, дослідження на тваринах показало здійсненний ефект терапії анти-ФНО на модель ішемії плаценти [22], тож очікується подальше застосування при захворюваннях людини.

7.3.2 Лептин

Лептин - це адипокін, пов’язаний із поведінкою годування, який індукується після прийому їжі та пригнічує апетит завдяки дії на центральну нервову систему. Збільшення кількості лептину у пацієнтів із ожирінням зумовлене більшою кількістю адипоцитів та системною стійкістю до лептину. У вагітних жінок плацента є ще одним джерелом лептину, рівень якого зростає у другому і третьому триместрі вагітності. Цікаво, що експресія гена лептину, здається, регулюється некодирующими мікроРНК [23]. Системне підвищення рівня лептину в ЛДП відомо, але його патологічна роль у захворюванні залишається незрозумілою, за винятком кореляції із запальними факторами [24]. Недавні дослідження показують, що концентрація лептину позитивно корелює з ІМТ матері, фактором ризику розвитку HDP, але не пов’язана з початком HDP самостійно [25].

7.3.3 Адипонектин

Адипонектин є важливим адипокіном для саморегуляції жирової тканини, що підвищує чутливість до інсуліну та діє як протизапальний цитокін через придушення TNF. Після того, як у цьому столітті було виявлено адипонектин, значення адипокінів стало зрозумілим, і дослідження жирової тканини різко зросли. Під час вагітності рівень адипонектину знижується, що відображає гомеостатичну резистентність до інсуліну. З іншого боку, зміна рівня адипонектину в HDP все ще є суперечливим. Серйозний HDP у худих суб'єктів, здається, корелює з підвищеним рівнем адипонектину, що розглядається як "парадокс" і не узгоджується з гіпертонією у невагітних [15, 26]. Причини цього парадоксального збільшення невідомі, але припускають, що воно виникає внаслідок пошкодження адипоцитів іншими цитокінами. Отже, HDP може бути не лише різновидом метаболічного синдрому, а й гострим системним запальним кризом. У HDP збільшення співвідношення гомоцистеїну/адипонектину [27], позитивна кореляція молекули з натрійуретичним пептидом мозку (BNP) [28, 29], підвищення індексу резистентності до інсуліну (HOMA-IR) [30] та дисфункція ендотелію [31] ] також були описані.

7.3.4 Резистин

Резистин - це адипокін, що виробляється жировою тканиною. Хоча спочатку вважалося, що резистин виробляється лише адипоцитами, виявилось, що його також виробляють інші клітини жирової тканини, такі як макрофаги. Загалом вважається, що резистин корелює з резистентністю до інсуліну (хоча деякі дослідження не виявили кореляції [32]) та запаленням, як і TNF, і, отже, функція жирової тканини пов'язана з цими патофізіологіями. Під час нормальної вагітності рівень резистину зростає у третьому триместрі [33, 34]. Плацента також є джерелом резистину і збільшує його концентрацію в пуповинній крові, що може сприяти транспортуванню глюкози до плоду [35]. Його роль у прееклампсії залишається незрозумілою [34].

7.3.5 Інгібітор активатора плазміногену

Інгібітор активатора плазміногену (ПАІ) - це молекула, яка діє як інгібітор протеази в крові і, таким чином, сприяє згортанню крові. PAI виробляється ендотелієм судин, печінкою та жировою тканиною. Під час нормальної вагітності PAI також виробляється плацентою, і її рівень підвищується в HDP, і, отже, PAI розглядається як ключова молекула в коагуляційних ефектах HDP. Крім того, його функція інгібітора протеази може відігравати ключову роль у інвазії трофобластів та підтримці плаценти, процесах, на які можуть впливати агоністичні аутоантитіла до рецепторів ангіотензину II типу (AT1-AA) [36]. Нещодавно було показано, що поліморфізми в асоційованих з PAI генах впливають на сприйнятливість до HDP [37].

7.3.6 Моноцитарний хемоаттрактант Білок-1

Моноцитарний хемоаттрактантний білок (MCP) -1 є основним хемокіном, що розподіляється з жирової тканини і в основному продукується макрофагами [38]. Головною функцією MCP-1 є сприяння міграції лейкоцитів для протиінфекційної або запальної реакції, і тому він також розглядається як прозапальний цитокін. Однак в інсулінорезистентному стані дія MCP-1 призводить до пошкодження судинного ендотелію або атеросклерозу. Під час нормальної вагітності підвищений рівень MCP-1 спостерігається у пацієнтів з важким ожирінням [39] та прееклампсією [39, 40]. З іншого боку, рівні MCP-1 знижуються під час нормальної небюджетної вагітності та блокують каскад від гомеостатичної резистентності до інсуліну до патологічних змін [40], хоча збільшення рівнів цього хемокіну при прееклампсії може прибрати цей блок і створити несприятливий каскад [ 40].

7.3.7 Вісфатин

Вісфатин (нікотинамід фосфорибозилтрансфераза (NAmPRTase або Nampt) або фактор 1, що підвищує колонію перед В-клітинами (PBEF1)) вважався адипокіном, що продукується вісцеральною жировою тканиною, і його концентрація позитивно корелювала з резистентністю до інсуліну. Однак після втягування деякої початкової статті, що описує вісфатин в дослідженні адипоцитів, в даний час він не вважається адипокіном. Останнім часом інтерес до цієї молекули зосереджений на її функції у дозріванні В-клітин та пригніченні нейтрофільного апоптозу. Хоча це виражається в плаценті, зміни рівня вісфатину при нормальній вагітності або HDP не описані, за винятком дослідження, що описує підвищення рівня вісфатину в HDP [41]. Вісфатин може бути підвищений у пацієнтів із обмеженням росту плода лише з HDP [42].

7.3.8 Інтерлейкін-6

Інтерлейкін (ІЛ) -6 є основним цитокіном у каскадах гуморального імунітету. Основними діями IL-6 є запальний тригер та адгезія клітин через підвищення рівня MCP-1. IL-6 продукується різними видами клітин, але його іноді розглядають як адипокін, оскільки він також виробляється адипоцитами. Під час вагітності IL-6 є важливим цитокіном для інвазії трофобластів та імунної толерантності, і його рівні природно зростають паралельно з фізіологічним інсулінорезистентним станом [43]. Системна дія IL-6 під час вагітності незрозуміла і може бути складною, але повідомляється про її збільшення рівня HDP [44]. Джерелом підвищеного рівня IL-6 у HDP може бути як стимульована жирова тканина, так і гіпоксична плацента [44].

7.3.9 Апелін

Апелін - це біоактивний пептид, який діє як ендогенний ліганд для рецептора, пов'язаного з G-білком. Цей пептид виділяється з декількох тканин, таких як судини, серце та мозок, а також жирова тканина, а стимулювання інсуліном збільшує секрецію цієї молекули [45]. У HDP концентрація цього пептиду в сироватці крові значно підвищується [46]. Цікаво, що експресія пептиду в плаценті збільшується [47], але рівень РНК апеліну знижується у пацієнтів з прееклампсією [48].

7.4 Ліпокін

Ліпокін - гормон, який контролює ліпідний обмін. На відміну від адипокінів, деякі ліпокіни є ліпідами або ліпідозв'язуючими білками і не обмежуються лише факторами, похідними адипоцитів. Відомо, що деякі типи ліпідів (включаючи пероксидований ліпід) пов'язані з патологічними змінами з минулого століття, такими як позитивна кореляція між тригліцеридами та ПАІ [49] або між перекисним окисленням ліпідів та пошкодженням ДНК [50]. Нещодавні інноваційні дослідження біологічної діяльності або перекисного окислення ліпідів описали нові ролі цих молекул у метаболічних синдромах та серцево-судинних захворюваннях. Наприклад, перекисне окислення ліпідів у жировій тканині, яке, як відомо, породжує побічні продукти через вільні жирні кислоти, які модулюють адипогенну диференціацію клітин-попередників, що веде до генерації адипокіну/ліпокіну [51].

Основні ліпокіни, пов’язані з нормальною вагітністю та гіпертонічними розладами під час вагітності

Вільні жирні кислоти

Білок, що зв’язує ретинол 4

Адіпоцити, що зв’язують жирні кислоти, білок

У дослідженнях HDP перекисне окиснення ліпідів вивчалось головним чином щодо системного окисного стресу захворювання після відмови плацентарної імплантації [12]. Відомо також, що нещодавня проблема використання аферезу сульфату декстрану целюлози у пацієнтів з ЛПП для видалення розчинної fms-подібної тирозинкінази (sFlt) -1 також зменшує аполіпопротеїн або холестерин ЛПНЩ [52, 53]. Звичайно, статин також був введений у цій галузі дослідження і знижував рівень ЛПНЩ-холестерину, а також sFlt-1 [54]. Ці результати свідчать про те, що ліпіди також є можливими терапевтичними мішенями при HDP.

7.4.1 Вільні жирні кислоти

Вільні жирні кислоти (FFA, також відомі як пальмітат або NEFA, неестерифікована жирна кислота) - це жирні кислоти, що циркулюють у плазмі, а не у формі ефіру гліцерину (гліцериди). Встановлено, що FFA є медіаторами імунної дії, запалення та резистентності до інсуліну. FFA є медіаторами давальницького рецептора (TLR) -4 та шляху NF-kappaB макрофагів у жировій тканині, що призводить до системного запалення, особливо при цукровому діабеті 2 та серцево-судинних захворюваннях [55]. У вагітних пацієнтів повідомлялося про підвищення рівня FFA при гестаційному діабеті, передчасних пологах та нормальній вагітності [56, 57, 58]. У HDP було виявлено значне підвищення рівня FFA [40, 58]. Незважаючи на те, що рівні FFA підвищуються при нормальній вагітності, зниження рівня MCP-1, здається, блокує порочний цикл метаболічного синдрому (див. Розділ 7.3.6) [40]. Однак рівень MCP-1 підвищується в HDP і пов’язує інсулінорезистентний стан таких ліпокінів з іншими патологічними ознаками в ендотелії, нирках і плаценті [40].

7.4.2 Пальмітолеат (пальмітоїлова кислота)

Пальмітолеат - ненасичена жирна кислота, рясно присутня в жировій тканині та печінці людини [59]. Відомо, що деякі продукти харчування, такі як риба або горіхи макадамії, містять велику кількість пальмітолеатів. На відміну від FFA, пальмітолеат стимулює чутливість до інсуліну та метаболічні реакції паралельно з адипокінами [59, 60]. Оскільки пероральний прийом є основним джерелом пальмітолеату для сучасних людей, цей ліпокін нещодавно був запропонований як нова харчова добавка для поліпшення дієтичних звичок та запобігання метаболічному синдрому та серцево-судинним захворюванням. Незважаючи на те, що були проведені великі дослідження щодо підживлення олії (переважно риб'ячого жиру або омега-3 жирних кислот) під час вагітності або HDP, концентрація периферичного пальмітолеату при вагітності у людини не визначена. Звичайно, також не повідомлялося про медичне застосування перорального прийому ліпокіну.

7.4.3 Білок, що зв’язує ретинол 4

Зв’язуючий ретинол білок 4 (RBP4) зв’язується з вітаміном А (ретинол) у кровообігу людини та регулює резистентність до інсуліну та імунну відповідь. RBP4 продукується жировою тканиною і позитивно корелює з резистентністю до інсуліну. Основними шляхами, за допомогою яких ця молекула сприяє резистентності людини до інсуліну, є глюконеогенез печінки та передача сигналів про інсулін у скелетних м’язах [61]. Дослідження показали, що рівень RBP4 підвищується при прееклампсії [62, 63]. Масуяма та ін. показав, що підвищений рівень RBP4 у пацієнтів з прееклампсією із ожирінням корелює з індексом резистентності до інсуліну, HOMA-IR [63].

7.4.4 Білок, що зв’язує жирові кислоти з адипоцитами

Адіпоцитарний білок, що зв’язує жирні кислоти (AFABP), є внутрішньоклітинним білком, який зв’язує жирні кислоти, але також виділяється в циркуляції із зрілих адипоцитів. Рівні AFABP підвищені в сироватці крові осіб, що страждають ожирінням, і тісно пов'язані з розвитком метаболічного синдрому [64]. Змінені рівні цієї молекули при прееклампсії вперше були визначені Fasshauer та співавт., Які показали, що рівні AFABP значно підвищуються при захворюванні [65]. Цікаво, що креатинін у сироватці крові та ІМТ у матері є незалежними провісниками підвищення рівня AFABP, показуючи, що рівень циркулюючого ліпокіну змінюється не тільки щодо функції жирової тканини, але й ниркового кліренсу, що може бути ключем до кращого розуміння патології прееклампсія.