Однодозова внутрішньовенна заліза при дефіциті заліза: нова парадигма

Майкл Ауербах

1 Приватна практика, Балтимор, доктор медичних наук;

2 клінічний професор медицини, Медичний факультет Університету Джорджтауна, Вашингтон, округ Колумбія; і

Томас Делохері

3 Відділення гематології та медичної онкології Відділення лабораторної медицини та

4 Кафедра патології Орегонського університету наук про здоров'я, Портленд, Орегон

Анотація

Мета навчання

Визнайте клінічну фармакологію IV препаратів заліза, які можуть безпечно заповнити залізо за короткий, один сеанс

Поясніть тлумачення та управління незначними інфузійними реакціями, пов’язаними із введенням внутрішньовенного заліза

Визначте клінічні ситуації, в яких залізо внутрішньовенне, а не пероральне, є найкращим способом заміни

Вступ

Минуло 6 років з того моменту, як на щорічному засіданні Американського товариства гематологів була представлена перша освітня сесія на тему ВЗ за залізодефіцитною недостатністю (ІД). Під час цієї сесії ми узагальнили дані, які свідчать про те, що залізо внутрішньовенно безпечніше, ніж усвідомлює більшість лікарів, і, ймовірно, недостатньо використане.

У багатьох лікарів виникають занепокоєння щодо використання парентеральних продуктів заліза, котрі датуються епохою, коли високомолекулярний декстран із заліза (HMWID) - продукт, який часто асоціюється з важкими реакціями інфузії - був широко доступний. Згодом 4 нові рецептури з вуглеводними оболонками, які більш щільно зв'язують елементарне залізо, покращуючи профілі несприятливих подій та забезпечуючи повну заміну доз за 15 60 хвилин, були затверджені Управлінням з контролю за продуктами та ліками (FDA) або Європейським агентством з лікарських засобів протягом останніх років. Ці новіші продукти включають низькомолекулярний декстран заліза (LMWID) (INFeD, Allergan, Parsippany, NJ), ферумокситол (Feraheme, AMAG Pharma, Waltham, MA), залізну карбоксимальтозу (FCM) (InjectoFer США, Luitpold/American Regent, Ширлі, штат Нью-Йорк; Ferinject Європа та Азія, Vifor, Glattbrugg, Швейцарія) та ізомальтозид заліза 1000 (Monofer, Pharmacosmos, Holbaek, Данія, лише Європа). Характеристики доступних складів наведені в таблиці 1 .

Таблиця 1.

Внутрішньовенні препарати заліза

Торгова назва	INFeD-США Космофер-Європа	Ферагема	Injectafer-US Ferinject-Europe	Тільки для Європи Monofer
Виробник	Аллерган	AMAG Pharmaceuticals	Luitpold Pharmaceuticals	Фармакосмос
Вуглеводи	Низькомолекулярний декстран заліза	Ферумокситол	Карбоксимальтоза	Ізомальтозид
Загальна доза інфузії (TDI)	Так	Ні	Так	Так
Потрібна тестова доза	Так	Ні	Ні	Ні
Затверджена доза	100 мг на дозу	510 мг протягом 15 хв	750 мг протягом 15 хв	20 мг/кг (1000 мг, якщо> 66 кг)
Рекомендована доза	1000 мг	510 мг × 2	750 мг × 2	1000 мг
Час інфузії	1 год	15 хв	15 хв	15 хв
Попередження про чорний ящик	Так	Так	Ні	НС

Вплив щоденних добавок сульфату заліза на частоту побічних ефектів з боку шлунково-кишкового тракту в рандомізованих контрольних дослідженнях, контрольованих залізом. Передруковано з Tolkien et al 3 з дозволу.

Основна увага в цій главі буде приділена практичним аспектам одноразової заміни заліза IV для практикуючих гематологів. Згодом широко використовувані солі заліза, глюконат заліза та сахароза заліза, вуглеводні оболонки яких зв’язують залізо менш щільно, і тому їх можна вводити лише в малих дозах, 9 недоцільне використання антигістамінних препаратів для премедикації та лікування самообмежених інфузійних реакцій вазопресорами, що може перетворити нешкідливу реакцію, яка не потребує агресивної терапії, у серйозну несприятливу подію. 10

У цій главі ми наведемо докази, що підтверджують безпеку внутрішньовенного введення заліза, а також його ефективність при різних станах, пов’язаних з нестачею заліза. Ми детальніше розглянемо затверджені методи введення, водночас надаючи обґрунтовані фактичні рекомендації щодо прийомів введення, які, хоча і не відповідають вимогам, є більш зручними для пацієнтів та лікарів.

Історія та безпека

У 1991 році виробнича проблема призвела до вилучення оригінального HMWID з ринків. Однак приблизно в той же час було випущено LMWID, а пізніше було випущено ще одне HMWID (Дексферрум, американський регент/Луйтпольд, Ширлі, Нью-Йорк). Проблеми безпеки продовжувались із цим новим продуктом HMWID через повідомлення про анафілактичні реакції. У 1999 та 2000 рр. У США було схвалено 2 солі заліза, глюконат заліза та сахарозу заліза, нібито з кращим профілем безпеки, ніж декстран заліза. 19 Результати порівняльних досліджень були високо статистично значущими на користь нових солей заліза, але базувалися на ретроспективному сповіщенні про спонтанні побічні явища, а не на перспективних порівняльних дослідженнях. Використання заліза декстрану в діалізі помітно зменшилось і швидко було замінено двома солями.

У 2006 році Chertow та ін. Опублікували ретроспективний аналіз> 30 мільйонів доз внутрішньовенного заліза та зазначили, що практично всі серйозні побічні явища були спричинені препаратом HMWID, який згодом був вилучений з ринку. Таким висновком було зроблено висновок цього аналізу про те, що коли вдалося уникнути HMWID, частота серйозних побічних явищ із застосуванням внутрішньовенного заліза була надзвичайно рідкою, з оціненою частотою 20. Ці висновки підтверджуються проспективними 21 -24 та внутрішньоінституційними ретроспективними дослідженнями. 25

Таблиця 2.

Важкі побічні явища, про які повідомляли при внутрішньовенному введенні заліза щодо будь-якого порівняльного препарату (плацебо, відсутність заліза, пероральне залізо, внутрішньом’язове залізо)

Важкі побічні явищаRR (95%)

Всі дослідження заліза	1,04 (0,93-1,17)
SAE за складом
Залізна карбоксимальтоза	0,82 (0,64-1,06)
Глюконат заліза	1,12 (0,96-1,30)
Ферумокситол	1,04 (0,71-1,53)
Залізний декстран	1,05 (0,77-1,45)
Ізомальтоза заліза/полімальтоза	1,09 (0,43-2,80)
Сахароза заліза	1,33 (0,96-1,83)
Інфузійні реакції	2,47 (1,43-4,28) *
Смертність	1,06 (0,81-1,39)
Інфекції	1,17 (0,83-1,65)
Шлунково-кишковий	0,55 (0,51-0,61) *

У 103 дослідженнях, що складали 10 390, оброблених внутрішньовенним залізом, не було зареєстровано летальних реакцій або анафілаксії. Адаптовано з Avni et al 26 з дозволу.

Ці висновки поставили під сумнів черговий великий ретроспективний аналіз FDA. 27 Використовуючи ретроспективне когортне дослідження реципієнтів заліза внутрішньовенно, з 688183 осіб, які брали участь у програмі Medicare з оплатою за послугу в США з січня 2003 року по грудень 2013 року, слідчі дійшли висновку, що несприятлива подія „анафілаксії” була більш імовірною із заліза декстран порівняно із залізною сахарозою. Ці висновки суперечать додатковому матеріалу рукопису (знайденому на веб-сайті Blood), де повідомляється про найнижчу смертність із заліза декстраном порівняно з іншими препаратами (таблиця 3). Крім того, під час аналізу автори не змогли розрізнити високий рівень та LMWID, які були доступні протягом періоду часу, розглянутого в дослідженні. Випадки анафілаксії були отримані з алгоритму, заснованого на кодах МКБ-9, який, можливо, пропускав деякі випадки та помилково включав інші. 28 Крім того, у цьому аналізі середній вік тих, кого аналізували, був у 70-х роках, тоді як молоді пацієнти часто отримували внутрішньовенне залізо для HUB, вагітності, баріатричної хірургії та ВЗК.

Таблиця 3.

Рівень смертності для IV залізопродуктів, 2003-2012

Формування заліза Смерть/100 000 Інтервали довіри

Залізний декстран	0,81	(1,93, 0,0)
Глюконат заліза	6.36	(11,45, 1,27)
Сахароза заліза	6.06	(9.03, 3.09)
Ферумокситол *	3.5	(7,78, 0,0)

Адаптовано з DeLoughery та Auerbach 28 з дозволу.

Практичні аспекти адміністрування

Дефіцит заліза можна розрахувати за допомогою різноманітних опублікованих формул. Розрахований дефіцит часто перевищує 1 грам, але немає жодних доказів того, що люди можуть використовувати більше грама графу заліза в одній обстановці. Ендрюс мав на увазі, що вміст заліза в макрофагах становить 600 мг. 32 Інфузоване внутрішньовенне залізо має період напіввиведення з кровообігу приблизно 2 тижні. Протягом цього часу трансферин регулярно постачається елементарним залізом для еритропоезу. Отже, малоймовірно, що> 1000 мг заліза можна використовувати за один прийом, і сучасні дані не підтверджують переваги терапевтичних доз, що перевищують 1000 до 1500 мг. Тому це обговорення обмежить рекомендації даного діапазону доз.

Лікування реакцій заліза. Передруковано з Rampton et al. 36 з дозволу.

Лабільне залізо за складом заліза. Передруковано з Jahn et al 38 з дозволу.

Останньою з нових композицій, яку можна вводити у вигляді повної замісної дози за один прийом, є ізомальтозид заліза. Ізомальтозид заліза ще не затверджений у Сполучених Штатах, але був затверджений в Європі в 2009 році для лікування МАР. Ця сполука має унікальну матричну структуру з високою стабільністю, подібну до ферумокситолу та FCM, обмежуючи вивільнення нестабільного заліза, що дозволяє швидко вливати високі дози. 38 Ізомальтозид заліза можна вводити в максимальній разовій дозі 20 мг/кг без пробної дози. Дози до 1000 мг можна вводити через 15 хвилин, але ті, що перевищують 1000 мг, слід вводити протягом 30 хвилин. У великих клінічних випробуваннях цей препарат показав, що він добре переноситься та ефективно коригує ІД у широкому спектрі захворювань, пов’язаних з нестачею заліза. Приклади включають діаліз, ХХН, що не залежить від діалізу, хронічну серцеву недостатність, ВЗК, рак та анемію, спричинену хіміотерапією, кардіохірургію та післяпологові крововиливи. 47 В даний час у США проводяться великі клінічні випробування.

Клінічне застосування внутрішньовенного заліза в конкретних категоріях захворювань

Вагітність і рясні маткові кровотечі

Всі терапевтичні рекомендації щодо прийому заліза під час вагітності застосовуються до жінок із HUB, за одним винятком. Ми вважаємо, що пероральне залізо слід забороняти жінкам із менорагією, оскільки пероральне залізо засвоюється недостатньо належним чином, щоб не відставати від втрат. Чекати невдачі лікування або непереносимості необачно, і, виходячи з безпеки та ефективності в популяціях з HUB, логічно перенести IV залізо на лінію фронту. Нещодавно ми повідомляли результати 1266 інфузій LMWID, введених 888 пацієнтам з непереносимістю перорального заліза, причому HUB є найпоширенішим показанням. Клінічно значущих побічних явищ не зафіксовано, а показник гемоглобіну або гемопоетичної реакції спостерігався у> 85%.

На додаток до симптомів дефіциту заліза у гравід, дефіцит заліза у матері також пов'язаний з несприятливими наслідками для немовлят. Сюди входять затримка росту та розвитку, а також статистично значущий приріст як когнітивних, так і поведінкових відхилень, які зберігаються протягом 10 років після поповнення заліза. 48,49 Ми вважаємо, що нинішній передовий стандарт перорального переповнення заліза слід переглянути, оскільки значна частина вагітних повідомляє про шлунково-кишкову токсичність, що обмежує вживання заліза всередину, найпоширенішим з яких є погіршення запору. 50 Рекомендація підтверджується дослідженням, проведеним на 1258 вагітних жінок, які отримували пероральні добавки щодня або один раз або два рази на тиждень, що не призвело до клінічно важливої різниці у масі тіла та рівні гемоглобіну. 51 Вагітні жінки часто страждають запорами внаслідок високого рівня прогестерону, який уповільнює транзит кишечника та збільшує тиск важкої матки на пряму кишку, що погіршується через пероральне заліза.