Що ми можемо допомогти вам знайти сьогодні?

HealthNewsReview Лангер-Гулд

Хоча багато хворих на розсіяний склероз відзначали нещодавнє схвалення Ocrevus (окрелізумабу), інші стверджували, що препарат в основному є ребрендованою версією ритуксимабу. Ритуксимаб - продається як ритуксан за такими показаннями, як неходжкінська лімфома, хронічний лімфолейкоз та ревматоїдний артрит - застосовується поза рецептом для лікування рецидивів РС.

В Інтернет-форумах та соціальних мережах поширюються твердження, що цей ребрендинг існуючого препарату став способом для Genentech - розробника Ocrevus - заробляти більше грошей за рахунок пацієнтів.

Ці претензії спиралися на той факт, що патент США, що охоплює Rituxan, скоро закінчиться. Це дозволяє іншим компаніям виробляти так звані біоподібні версії препарату, які можуть продаватися з меншими витратами - розвиток вже відбувається поза межами США.

Дебати ще більше підживилися, коли колишня співробітниця Genentech, доктор Аннет Лангер-Гулд, назвала Окревуса "фальшивим проривом" в інтерв'ю, опублікованому 3 квітня в блозі HealthNewsReview.

Лангер-Гулд сказав, що вибір розробити Ocrevus - замість того, щоб працювати над тим, щоб Ритуксан був схвалений для РС - відклав затвердження високоефективного лікування РС на десять років.

Тож чи Ритуксан та Окревус насправді однакові терапії?

Новини розсіяного склерозу сьогодні спробував прояснити це питання - порівнявши низку онлайнових заяв із висловлюваннями невролога в Genentech, доктора Пітера Чіна та д-ра Роберта Лісака, невролога та колишнього президента Консорціуму центрів розсіяного склерозу (CMSC).

Genentech на Лангер-Гулда

У заяві Genentech, наданій MS News Today, компанія визнає, що Лангер-Гулд був співробітником, який знав про розвиток Ocrevus під час роботи там - близько 10 років тому.

"Доктор. Аннет Лангер-Гулд працювала в Genentech з вересня 2006 року по вересень 2007 року. Вона не брала участі у стратегічних та клінічних рішеннях щодо розвитку Окревуса після того, як залишила компанію ”, - йдеться у повідомленні.

На той час Ocrevus ще не вступив у перше дослідження фази 2 (NCT00676715) на пацієнтах із РС. Зараз Лангер-Гулд - науковий співробітник Kaiser Permanente у Каліфорнії та спеціаліст з медичних наук у Лос-Анджелеському медичному центрі. Вона співпрацює з клінікою, яка лікує хворих на РС із ритуксаном.

Ритуксан не схвалений для РС, але його застосовували поза межами маркування в США та, особливо, за межами країни, де інші норми медичного страхування можуть дозволити практику.

"Ми закликаємо лікарів-терапевтів [медичних працівників] приймати власні рішення щодо того, що підходить для їх пацієнта", - написала Genentech у заяві.

Молекулярна сторона речей

Як зазначають критики, як Ocrevus, так і Rituxan - це препарати, які націлені на В-клітини, на поверхні яких є молекули CD20. Відповідно до заяви, опублікованої Міжнародною практикою лікування розсіяного склерозу (IMSMP), два препарати "повинні мати майже ідентичну активність проти В-клітин".

В Дослідницькому центрі МСМС/TISCH MS у Нью-Йорку протягом останніх 16 років лікарі призначають пацієнтам із РС ритуксан. Центр переконав Medicare у Нью-Йорку висвітлювати лікарський засіб, що не підлягає маркуванню, використовуючи дані про його ефективність як аргумент. Оскільки це не затверджене лікування РС, більшість планів медичного страхування не охоплюють Ритуксан.

Чін, який є груповим медичним директором Neuroscience в Genentech, сказав, що дві терапії мають чіткі відмінності.

"Хоча Ocrevus і Rituxan націлені на CD20-позитивні В-клітини, вони є різними молекулами за своєю структурою і за тим, як вони взаємодіють з імунною системою", - сказав Чін, додавши, що ці два препарати пов'язують перекриваються, але різні епітопи на молекулі CD20. Епітоп - це частина білка, яку антитіло розпізнає і з якою зв’язується.

Згодом ліки відрізняються тим, наскільки ефективно вони безпосередньо та побічно вбивають В-клітини. Ocrevus має вищу здатність до прямої, залежної від антитіл клітинної токсичності порівняно з ритуксаном. І, додав Чін, він має меншу здатність до непрямого, опосередкованого комплементом вбивства клітин.

Система комплементу є частиною імунного захисту, і Ритуксан, і Окревус активують його як частину механізму знищення клітин кожного препарату. Але Ocrevus - маючи більш пряму або контрольовану дію - може мати менший непрямий та згубний вплив на імунну систему.

Чін також зазначив, що, хоча Ритуксан є химерним антитілом, що складається як з миші, так і з людини, Ocrevus - це гуманізована молекула. "Ця важлива відмінність зменшує ймовірність того, що імунна система пацієнта з РС може утворювати антитіла проти ліків (відомих як антимедикаментозні антитіла) і може зменшити шанс, що ці антитілові антитіла з часом знизять ефективність ліків".

Всі біологічні препарати можуть бути визнані імунною системою як щось чужорідне, що потребує усунення. Так звані нейтралізуючі антимікробні антитіла можуть зробити лікування абсолютно неефективним.

Згідно із заявою Genentech, ранні дослідження ритуксану при РС показали, що у багатьох пацієнтів анти-ритуксанові антитіла розвинулися - 28,6% і 24,6% у двох дослідженнях у пацієнтів із рецидивами та 7% у дослідженні з первинно прогресуючими хворими на РС.

У випробуваннях Ocrevus у 0,4 відсотка пацієнтів із рецидивами захворювання виробили антитіла проти Ocrevus. З них лише одна мала нейтралізуючі антитіла. Серед первинних прогресивних учасників лікування Ocrevus, 1,9 відсотка розробили антимедикаментозні антитіла. Знову лише одна людина показала антитіла нейтралізуючого типу.

Але хоча подібне порівняння може дати уявлення про те, як відрізняються два препарати, Лісак зазначив, що дослідження, яке безпосередньо порівнює препарати, необхідне, щоб довести, чи відрізняються вони за ефективністю та побічними ефектами.

"Можна повірити або навіть подумати, що в RRMS [рецидивуюча-ремітуюча РС] немає різниці між ритуксимабом та окрелізумабом, ви не можете довести, що відмінностей немає без безпосереднього дослідження", - сказав він. MS News Today в електронному листі.

Таке дослідження триває. Дослідники Університету Колорадо розпочали клінічне випробування (NCT02980042), яке досліджуватиме безпеку переходу з Rituxan на Ocrevus та порівнюватиме дві терапії щодо безпеки та переносимості. Його головний слідчий, доктор Тімоті Волмер, серед тих, хто - «на цей час» - вважає ці два препарати схожими. "[Якщо] один з них більш безпечний чи ефективний ... ніж інший - це дискусія", - сказав Волмер в інтерв'ю. "Але реальних даних немає".

Стратегія чи наука?

Genentech звинуватили у розробці Ocrevus на основі комерційних міркувань. Або, менш приємними словами, обманювати пацієнтів, розробляючи нове ліки, яке може принести більше грошей, замість того, щоб розширювати показники вже затвердженого препарату.

За словами Genentech, Rituxan був важливим для компанії, довівши, що В-клітини відігравали роль у РС. Але Ocrevus, як окрелізумаб, був обраний для розробки замість Rituxan, оскільки Ocrevus більше підходив для лікування хронічного захворювання, такого як РС.

"На той момент Genentech мав низку цільових молекул проти CD20 у нашому портфоліо з різними характеристиками", - пише компанія у заяві. "Ми перевели окрелізумаб, гуманізоване антитіло до CD20, на пізній стадії розвитку, оскільки вважали, що він має найкращий потенціал ефективності та безпеки для людей, які живуть із РС, хворобою, при якій тривале лікування є виправданим".

Genentech також підкреслив, що розробка ліків є науково обґрунтованим процесом.

«Як компанія, ми застосовуємо підхід, що базується на даних, у розробці ліків та наданні пацієнтам нових ліків. Ми дотримуємось усієї інформації, яку ми надали ЗМІ про Окревус, як точну та прозору ".

Частина дискусії "Ритуксан проти Окревуса" кружляла навколо первинно прогресуючих пацієнтів з РС (РРМС). Ранні дослідження показали, що Ритуксан був неефективним у цій групі пацієнтів, за винятком підгрупи пацієнтів з ППМС.

Деякі стверджують, що ця підгрупа склала велику частину дослідження ORATORIO (NCT01194570), що дозволило компанії отримати схвалення Ocrevus для прогресуючих РС, хоча багато пацієнтів з ППМС можуть не отримати вигоди від лікування.

Але, сказав Лісак, це твердження, яке неможливо довести.

"Можливо, пацієнти, які отримували ORATORIO, представляли деяку частину тієї самої підмножини, але в ORATORIO не вистачало сили, щоб точно довести цю теорію", - сказав він.

Занадто висока доза?

У статті HealthNewsReview Лангер-Гулд підняв ще одне питання щодо даних судового розгляду Ocrevus. Вона заявила, що Ocrevus давали пацієнтам у занадто високій дозі, яка не була адекватно перевірена.

Чін сказав, що рішення про розробку Ocrevus як для рецидивуючих, так і для первинно прогресуючих РС у дозі 600 мг було результатом "еволюції наукового розуміння в результаті суворих контрольованих клінічних випробувань, що тривали десятиліття".

Під час першого дослідження Ocrevus при ревматоїдному артриті (NCT00077870), Genentech протестував п'ять доз, що варіювали від 20 мг до 2000 мг. На підставі результатів цього дослідження компанія розпочала оцінювати дві дози Ocrevus у фазі 2 випробування (NCT00676715) рецидивуючої РС - 600 мг та 2000 мг.

Чін також підкреслив, що у виборі дози Ocrevus брали участь регулюючі органи, крім вчених Genentech.

"Вибір дози для досліджень фази 3 МС проводився за погодженням з FDA та Європейським агентством з лікарських засобів", - сказав він і додав, що ця доза є ефективною та безпечною, як було продемонстровано в трьох клінічних випробуваннях фази 3.

Наразі жоден лікар або дослідник РС не висловлював занепокоєння щодо дози. На запитання про це Лісак зазначив, що щодо неракових захворювань, які лікуються Ритуксаном, дослідники насправді не знають, наскільки низьким має бути рівень В-клітин, щоб забезпечити терапевтичну користь.

Він цитував результати дослідження іншого антитіла, націленого на CD20, офатумумабу, яке показало, що хоча найнижчі дози не повністю виснажують В-клітини в периферичному потоці крові, вони, здавалося б, приносять користь рецидивуючим хворим на РС однаково добре, ніж високі.

Але, додавши, що випробування було лише фазою 2, Лісак сказав: "Ми не знаємо, чи може мати значення більша доза будь-якого з цих моноклональних антитіл стосовно оболонок В-клітин оболонки".

Менінгеальні В-клітини можна знайти в мембранах, що покривають мозок.

Чи безпечний Ocrevus?

Хоча у звітах із клінічних випробувань Ocrevus зазначено, що препарат, як правило, безпечний, при цьому найчастішими побічними ефектами є реакції інфузії від помірного до середнього ступеня та інфекції верхніх дихальних шляхів, проте один із аспектів безпеки Ocrevus привернув увагу громадськості.

У трьох фазах 3 досліджень у більшості пацієнтів, які лікувались Ocrevus, розвинувся рак, ніж у тих, хто був у відповідних контрольних групах. За словами Чіна, це означає, що "не можна виключати підвищений ризик".

Це питання було використано як аргумент деякими, хто рекомендує пацієнтам із РС продовжувати прийом препарату старшого віку "Ритуксан", а не замінювати його. Оскільки Ритуксан застосовується протягом тривалого часу, існує безліч даних про його потенційні побічні ефекти.

Але Чін зазначив, що, хоча у більшої кількості пацієнтів у групах Ocrevus розвивалися пухлини, їх кількість не була вищою, ніж те, що відомо в дослідженнях, що оцінюють пацієнтів із РС загалом. І, додав він, Genentech не сприймає ці висновки легковажно.

"Безпека пацієнтів дуже важлива для нас у Genentech, і ми прагнемо проводити довгострокові дослідження безпеки після затвердження на Ocrevus", - сказав Чін. Зараз тривають довгострокові розширені дослідження початкових випробувань фази 3, які тривали три роки, серед інших досліджень.

Але IMSMP у своїй заяві від 31 березня назвав кількість хворих на рак хворих у дослідних групах, які отримували лікування Окревусом, "тривожно високою" - суворий контраст у формулюванні Genentech.

IMSMP також зазначив, що раннє випробування Ocrevus при ревматоїдному артриті було припинено, коли у пацієнтів розвинулись небезпечні для життя інфекції.

Хоча показники важких інфекцій були подібними у лікуваних Ocrevus та відповідних контрольних групах у трьох випробуваннях, багато невропатологи, включаючи Лісак, підкреслили, що нові ризики можуть стати очевидними лише тоді, коли стануть доступними довгострокові дані.

"Незважаючи на те, що справді є прогресом у тому, що було затверджено перше ліки для ППМС, пацієнти повинні бути повністю проінформовані про його потенційні ризики", - написав IMSMP. «Для пацієнтів, які можуть отримати ритуксимаб, було б безпечніше продовжувати цю терапію, поки з часом ми не зможемо проконсультувати пацієнтів щодо ризиків, пов’язаних з Окрелізумабом.

Чін заявив, що на сьогоднішній день у подальших розширених дослідженнях не було виявлено збільшення рівня раку при більш тривалому лікуванні Окревусом.

Дискусія про потенційну схожість Ритуксана та Окревуса, ймовірно, продовжиться. Майбутні дослідження цих двох препаратів, а також науки про виснаження В-клітин при РС загалом, ймовірно, дадуть відповіді на багато проблем, викликаних пацієнтами.