Нове розуміння ролі фібриногену плазми у розвитку метаболічного синдрому у проспективному когортному дослідженні серед міського населення Хань

Анотація

Передумови

Підвищений рівень фібриногену може сприяти протромботичному стану. Перехресні дослідження показують, що фібриноген можливо пов'язаний з MetS/його компонентами, тоді як результати когортних досліджень залишаються суперечливими. Таким чином, це дослідження було розроблене для виявлення зв'язку фібриногену плазми з метаболічним синдромом (MetS) та подальшого з'ясування ролі фібриногену у розвитку MetS.

Методи

Було проведено широкомасштабне проспективне когортне дослідження серед населення, що здійснює регулярні медичні огляди. 6209 учасників, вільних від MetS на початковому рівні, були включені в початкову когорту, щорічно проводили регулярні огляди стану здоров'я на інцидент MetS з 2005 по 2011 рік. Потім, 4 субкогорти до MetS з надмірною вагою, гіпертонією, гіперглікемією та дисліпідемією відповідно., також були створені з вихідної когорти. Були проведені різні стратегії аналізу моделі Кокса для спроби підтвердити роль фібриногену у розвитку MetS.

Результати

Загальна щільність захворюваності на MetS становила 75,58 на 1000 людино-років. Регресійний аналіз Кокса шляхом коригування потенційних перешкод, а також чотирьох компонентів MetS продемонстрував значний вплив фібриногену на MetS тільки у жінок, із співвідношенням ризику (RR) (95% ДІ) 1,48 (1,02, 2,13) для Q4 проти Q1. Подальший аналіз у 4 жіночих підкоторах до MetS виявив цей значний ефект лише у підкогорті із надмірною вагою, з RR (95% ДІ) 1,97 (1,20, 3,23), але жодної значної взаємодії надмірної ваги з фібриногеном на MetS не виявлено в оригінальній жіночій когорті. Потім, стратифікаційний аналіз серед 4 підгруп квартилів фібриногену показав, що вплив надмірної ваги на MetS був різним серед 4 підгруп квартилів фібриногену - з коефіцієнтом зниження 2,98 для Q1, 4,40 для Q2, 3,93 для Q3 і 4,82 для Q4 відповідно.

Висновки

Фібриноген асоціювався з MetS лише у підгрупі жінок із надмірною вагою, і фібриноген може бути потенційним модифікатором на шляху від надмірної ваги до MetS.

Передумови

Метаболічний синдром (MetS), який визначається кластеризацією надмірної ваги (ожиріння), підвищеним артеріальним тиском, порушенням метаболізму глюкози, дисліпідемією та, як правило, характеризується резистентністю до інсуліну, став однією з головних проблем охорони здоров’я у всьому світі [1–4]. Незважаючи на те, що клінічна цінність MetS має суперечки, існує думка, що скупчення факторів ризику передбачає підвищений ризик розвитку серцево-судинних захворювань та допомагає виявити осіб з високим ризиком як діабету 2 типу, так і ССЗ [1, 5–7]. Фібриноген, ключовий білок плазми, що синтезується в печінці, відіграє важливу роль у згортанні, в’язкості плазми та агрегації еритроцитів [8]. Таким чином, підвищений рівень фібриногену сприяє протромботичному стану і може відігравати важливу роль у розвитку MetS [9, 10].

Епідеміологічно, кілька поперечних досліджень припустили, що фібриноген, можливо, пов'язаний з MetS/його компонентами [11-17]. Зокрема, дослідження поперечного перерізу серед британської когортної популяції виявило сильнішу кореляцію у жінок, ніж у чоловіків, вказуючи на різницю між статями [14]. У той час як когортне дослідження серед дорослих турецьких людей повідомило про зворотний висновок про значну асоціацію у чоловіків, а не у жінок [18]. Крім того, ще одне проспективне когортне дослідження у дослідженні нащадків у Фремінгемі спробувало виявити зв'язок, але не виявило зв'язку між ними [19]. Тому, беручи до уваги ці суперечливі результати, було великим значенням виявити зв'язок фібриногену з MetS та надалі з'ясувати, яку роль фібриноген відігравав у розвитку MetS.

Для досягнення вищезазначених цілей ми провели широкомасштабне когортне дослідження серед міського населення міста Хань. Оригінальна когорта спочатку була побудована на основі планового обстеження населення з 2005 по 2011 р. Без MetS на вихідному рівні. Потім з вихідної когорти також були створені 4 підкогорти до MetS (надмірна вага, дисліпідемія, гіпертонія та гіперглікемія), включаючи всіх осіб із надмірною вагою, дисліпідемією, гіпертонією та гіперглікемією відповідно. Були проведені різні стратегії аналізу моделі Кокса для спроби підтвердити роль фібриногену у розвитку MetS.

Методи

Вивчіть популяцію та когортний дизайн

Когортне дослідження було проведено серед населення, що здійснювало регулярні медичні огляди, в Центрі управління охороною здоров’я провінційної лікарні Цяньфошань провінції Шаньдун та провінційної лікарні Шаньдун. Початкова когорта була побудована на основі цього звичайного обстеження населення з 2005 по 2011 рр., А її основи були показані в Додатковому файлі 1: Рисунок S1. Загалом до цієї когорти було включено 6209 учасників, вільних від MetS та інших серцево-судинних захворювань, для подальшого спостереження за MetS шляхом щорічного регулярного клінічного та лабораторного обстеження. Усім випробовуваним було понад 40-річного віку, відповідно 3843 чоловіки та 2366 жінок. За необхідності, для подальшого вивчення ролі фібриногену у розвитку MetS буде створено 4 підкогорти до MetS, включаючи надлишкову вагу, дисліпідемію, гіпертонію та гіперглікемію на початковому рівні. Протокол дослідження був затверджений комітетом з питань етики Школи громадського здоров'я Університету Шаньдун. Усі учасники отримали письмову інформовану згоду.

Вимірювання

На початковому рівні фібриноген плазми тестували методом Клауса [20]. Пов'язані з MetS біомаркери, включаючи систолічний артеріальний тиск, діастолічний артеріальний тиск, індекс маси тіла, глюкозу в плазмі натще (FPG), загальний холестерин, тригліцериди, ЛПВЩ-холестерин, ЛПНЩ-холестерин, вимірювали щорічно за стандартним клінічним та лабораторним протоколом для подальшого спостереження МетС. Фактори способу життя, зокрема куріння, вживання алкоголю, вегетаріанська дієта та фізичні вправи, також були отримані за допомогою стандартизованої анкети. Відповідно до самоповідомлення про стан куріння, куріння було віднесено до категорій тих, хто ніколи, колишній і нинішній курць. Суб'єкти, які повідомляли про те, що вони часто п'ють, були визначені як такі, що часто п'ють; всі інші не часто пили. Суб'єкти, які вживали рослинні продукти (переважно рослинні, але також вживали трохи м'яса), визначались як вегетаріанські; всі інші були вегетаріанцями. Суб'єкти, які брали більше 5 разів 30 хв помірної активності на тиждень або більше 3 разів 20 хв енергійної активності на тиждень, або еквівалент, були визначені як регулярні вправи; всі інші були нерегулярними фізичними вправами.

Діагностика MetS

MetS діагностували з використанням критеріїв відділення діабету китайської медичної асоціації (CDS) [21], визначених як такі, що відповідають трьом або більше з наступних розладів: (1) надмірна вага або надмірна вага (ІМТ ≥ 25,0 кг/м 2); (2) гіпертонія (АТ ≥ 140 мм рт.ст., АД ≥ 90 мм рт.ст. або діагностована раніше); (3) гіперглікемія (FPG ≥ 6,1 ммоль/л або 2 год глюкози після їжі ≥7,8 ммоль/л, або діагностована раніше); (4) дисліпідемія (TG ≥ 1,7 ммоль/л або ЛПВЩ

Результати

У цій когорті серед 6209 (3843 чоловіків та 2366 жінок) учасників, вільних від MetS на початковому рівні, протягом 5-річного спостереження спостерігали 1175 MetS (853 чоловіки та 322 жінки), а загальна щільність захворюваності становила до 75,58 на 1000 людино-років (1175/15547), при цьому 89,85 (853/9494) та 53,20 на 1000 людино-років (322/6053) для чоловіків та жінок відповідно.

У таблиці 1 показано базові фактори, пов’язані з фібриногеном та MetS у MetS та non-MetS у загальній групі, чоловіків та жінок. Очевидно, що рівень фібриногену був значно вищим у MetS, ніж у не-MetS для цілої когорти (значення t = -4,39, P Таблиця 1 Порівняння характеристик між учасниками з і без інцидентних MetS під час спостереження загалом, чоловіків та жінок

Рисунок 1 ілюструє поширеність MetS на квартилі фібриногену у всіх учасників (a), а також у підгрупах із надмірною вагою (b), дисліпідемією (c), гіпертонією (d) та гіперглікемією (e) для чоловіків та жіноча група відповідно. Для всіх учасників спостерігалася очевидна тенденція до збільшення рівня захворюваності на MetS з фібриногеном у обох чоловіків (chisq = -3,2073, P = 0,0007) та жінки (chisq = −7,2832, P Рис. 1

Захворюваність MetS на квартилі фібриногену у цілих учасників (a) та з надмірною вагою (b), дисліпідемія (c), гіпертонія (d) та гіперглікемія (e) підкогорти у чоловіків та жінок. У цілому учасники (a), 853 з 3843 чоловіків та 322 з 2366 жінок розробили MetS під час спостереження; У підгрупі із надмірною вагою (b), 618 з 1952 чоловіків та 198 з 717 жінок розробили MetS під час спостереження; У підкогорті дисліпідемії (c), 344 з 1313 чоловіків та 100 з 483 жінок розробили MetS під час спостереження; У підгрупі гіпертонії (d), 332 з 961 чоловіків та 163 з 511 жінок розробили MetS під час спостереження; При підгрупі гіперглікемії (e), 96 з 251 чоловіків та 115 жінок розвинули MetS під час спостереження

У таблиці 2 проілюстровано RR (95% ДІ) з моделей Кокса з різними коригуючими факторами у всій когорті, а також у чоловіків та жінок відповідно. У жінок модель 1 та модель 2 пропонували очевидно суттєвий ефект реакції дози-відповіді фібриногену на MetS з Q1 (фібриноген ≤2,92 г/л) як еталонний рівень із значенням P для тенденції 0,0011 та 0,0498 для моделі 1 та моделі 2 відповідно. . Шляхом коригування віку, куріння, вживання алкоголю, вегетаріанської дієти та фізичних вправ (модель 1), коефіцієнт скорочення (95% ДІ) фібриногену на MetS (Q4 проти Q1) становив 1,84 (1,27, 2,66). Після подальшого коригування чотирьох компонентів MetS (надмірна вага, дисліпідемія, гіпертонія, гіперглікемія) у моделі 2, RR становив 1,48 (1,02, 2,13), вказуючи на те, що фібриноген може бути незалежним фактором ризику MetS у жінок. Однак подібна тенденція не спостерігалася як у чоловіків, так і у всій когорті.

Оскільки фібриноген, асоційований з MetS, лише у жінок, 4 вихідних жіночих субкогорти з MetS із надмірною вагою (n = 717), дисліпідемією (n = 483), гіпертонією (n = 511) та гіперглікемією (n = 115) на початку були створений для подальшого вивчення ролі фібриногену у розвитку MetS. У таблиці 3 показані їх показники зниження (95% ДІ) з моделей Кокса з коригуванням інших потенційних перешкод. Очевидно, що значну асоціацію фібриногену з MetS було виявлено лише у підкогорті із надмірною вагою, з коефіцієнтом зниження 1,97 (95% ДІ 1,20, 3,23) для Q4 проти Q1.

Оскільки фібриноген асоціювався з MetS лише у підкогорті жінок із зайвою вагою, взаємодія фібриногену та надмірної ваги слід виявляти у вихідній жіночій когорті. Після коригування віку, куріння, пиття, вегетаріанської дієти, фізичних вправ, гіпертонії, гіперглікемії, дисліпідемії не було виявлено статистично значущої взаємодії надмірної ваги та фібриногену на MetS, а основний ефект надмірної ваги все ще був статистично значущим, тоді як фібриноген був незначним (див. Модель 3 у Таблиці 2), вказуючи на те, що фібриноген може бути модифікатором шляху від надмірної ваги до MetS.

Щоб продемонструвати, чи фібриноген був модифікатором у шляху від надмірної ваги до MetS, аналіз стратифікації за моделлю Кокса був проведений у 4 підгрупах квартилів фібриногену. Як показано в таблиці 4, вплив надмірної ваги на MetS був досить різним серед чотирьох підгруп: показник RR становив 2,98 для Q1, 4,40 для Q2, 3,93 для Q3 та 4,82 для Q4 відповідно, вказуючи на те, що фібриноген був потенційним модифікатором у шлях від надмірної ваги до MetS.

Обговорення

У цьому когортному дослідженні загальна щільність захворюваності на MetS 75,58 на 1000 людино-років, що спостерігається у цієї конкретної міської китайської популяції хань під час 5-річного спостереження, 89,85 та 53,20 для чоловіків та жінок відповідно, і статистично значуща різниця фібриногену Рівень між групами MetS та не MetS був також виявлений у двох гендерних групах (Таблиця 1). Подібна гендерна різниця MetS також була зареєстрована у популяції британців [14], Пакистану [23], когорти Фрінкса [24] та когорти TLGS [25]. Навпаки, про домінування MetS серед жінок також повідомлялось у кількох популяціях [26–29]. Неоднорідність MetS між статями серед різних груп населення може бути зумовлена різною структурою впливу факторів ризику, що передбачає аналіз гендерної стратифікації для подальшого виявлення асоціації фібриногену з MetS.

Набагато сильніша тенденція зростання захворюваності на МетС з квартилями фібриногену спостерігалась у жінок, а не у чоловіків (рис. 1а). Зокрема, подібні очевидно зростаючі тенденції були виявлені також у жінок із надмірною вагою, дисліпідемією та гіпертонічною хворобою (рис. 1b – d). Подальший регресійний аналіз Кокса шляхом пристосування до базового куріння, фізичних вправ та чотирьох компонентів MetS показав очевидно значущу зв'язок фібриногену з MetS у жінок, але у чоловіків не було виявлено зв'язку (табл. 2). Подібна гендерна різниця також була зареєстрована у британському населенні шляхом перехресного дослідження в британській когорті народжень [14], тоді як у турецькому когортному дослідженні [18] була заявлена зворотна тенденція. Ці гендерні відмінності у різних груп населення залишались суперечливим питанням для подальших досліджень. Одне з можливих пояснень може полягати в тому, що при розробці MetS фібриноген як прозапальний фактор в значній мірі викликає звикання до резистентності до інсуліну у жінок, тоді як такий ефект може не існувати у чоловіків [30–32].

Щоб визначити, чи взаємодіяв фібриноген із надмірною вагою на MetS, надлишкову вагу фібриногену * було включено в модель Кокса з коригуванням інших потенційних перешкод (показано в моделі 3, таблиця 2). Несподівано, хоча основний ефект надмірної ваги все ще був статистично значущим, жодної значної взаємодії надмірної ваги * фібриногену на MetS не виявлено, і основний ефект фібриногену одночасно став несуттєвим. Результати припустили, що фібриноген може бути потенційним модифікатором на шляху від надмірної ваги до MetS. Ця гіпотеза була підтверджена нашим подальшим аналізом стратифікації в 4 підгрупах квартилів фібриногену за моделлю Кокса шляхом коригування інших потенційних змішувачів. Оскільки ефекти надмірної ваги на MetS були досить різними серед 4-х підгруп квартилі фібриногену, з коефіцієнтом зниження 2,98 для Q1, 4,40 для Q2, 3,93 для Q3 та 4,82 для Q4 відповідно (показано в таблиці 4). Вони пропонували жінкам з надмірною вагою та підвищеним рівнем фібриногену приділяти більше уваги своєму артеріальному тиску, цукру в крові та ліпідам у крові для ранньої профілактики MetS.

Насправді механізм фібриногену у розвитку MetS був надзвичайно складним. Статистично ми виявили, що фібриноген може сприяти розвитку людей із надмірною вагою в MetS. Але їх причинно-наслідкові зв’язки все ще залишались невизначеними. Не виключено, що фібриноген може бути супутнім біомаркером у розвитку MetS від надмірної ваги. Тому слід провести подальші експериментальні дослідження для підтвердження ролі фібриногену у розвитку MetS.

Упередження щодо відбору та упередження щодо інформації були неминучими в цьому когортному дослідженні через необ’єктивність досліджень, пов’язаних із регулярним оглядом здоров’я у цій конкретній міській китайській популяції хань, та відносно коротший період спостереження. Крім того, оскільки лише ІМТ використовувався для вимірювання надмірної ваги при проведенні обстеження, діагностичні критерії MetS базувались на Китайській федерації діабету, а не на міжнародних стандартних критеріях. CRP та інші біомаркери запалення не вимірювались, тому асоціації щодо додаткових біомаркерів та коригування CRP не могли бути проведені в цьому дослідженні. Подальші неупереджені розслідування з тривалим періодом подальшого спостереження повинні проводитися серед населення загальної громади.

Висновки

Фібриноген плазми був пов'язаний з MetS лише у підкогорті жінок із надмірною вагою, і це може бути потенційним модифікатором у шляху від надмірної ваги до MetS.