Надмірна вага або ожиріння та ризик розвитку ревматоїдного артриту серед жінок

Завдання Для вивчення взаємозв'язку між надмірною вагою або ожирінням та розвитком ревматоїдного артриту (РА) у двох великих перспективних когортах - Дослідження здоров’я медсестер (NHS) та Дослідження здоров’я медсестер II (NHSII).

Методи Ми стежили за 109 896 жінками, які вступили до NHS та 108 727 до NHSII, які надавали інформацію про спосіб життя, вплив навколишнього середовища та антропометричну інформацію через дворічні анкети. Ми оцінили зв'язок між змінним у часі та кумулятивним індексом маси тіла (ІМТ) у категоріях ВООЗ із нормальною, надмірною вагою та ожирінням (18,5-2) та інцидентом РА, що відповідає критеріям Американського коледжу ревматології (ACR) 1987 року. Ми оцінили показники HR для загальних РА та серологічних підтипів за допомогою регресійних моделей Кокса, скоригованих на потенційні незрозумілі фактори. Ми повторювали аналізи, обмежені РА, діагностованим у віці 55 років і молодше.

Результати Протягом 2 765 195 людських років спостереження (1976–2008) у NHS та 1 934 518 людських років (1989–2009) у NHSII, ми підтвердили 1181 випадок випадків РА (826 у NHS, 355 у NHSII). Спостерігалася тенденція до збільшення ризику розвитку усіх РА серед жінок із надмірною вагою та ожирінням (HR (95% ДІ) 1,37 (0,95-1,98) та 1,37 (0,91, 2,09), p для тренду = 0,068). Серед випадків РА, діагностованих у віці 55 років і молодше, ця асоціація виявилася сильнішою (HR 1,45 (1,03-2,03) для надмірної ваги та 1,65 (1,34-2,05) для жінок з ожирінням)

Статистика від Altmetric.com

Вступ

Ожиріння залишається головною проблемою охорони здоров’я, на яку страждають дві третини дорослих у США та одна третина дітей.1 Збільшення захворюваності та смертності пояснюється ожирінням: особи з надмірною вагою або ожирінням мають підвищений ризик гіпертонії, дисліпідемії, типу 2 цукровий діабет, ішемічна хвороба серця, інсульт, деякі види раку (включаючи ендометрій, молочну залозу та товсту кишку), артроз, апное сну та астма. 1, 2 Насторожує, рівень ожиріння швидко зростає.

Одним із шляхів, за допомогою яких ожиріння може збільшити ризик кількох захворювань, є системне запалення. Жирова тканина виділяє в кровообіг прозапальні цитокіни, похідні адипоцитів, або адипокіни.3 Підвищений рівень запальних адипокінів додатково стимулює розширення жирової тканини, викликаючи таким чином позитивний цикл зворотного зв’язку секреції адипокінів та запалення тканин.4 Зокрема, прозапальні адипокіни пов’язані з накопичення жирової тканини глибоко в грудній клітці та навколо внутрішніх органів. 5, 6 Ці запаси жиру, зокрема, вважаються відповідальними за генерацію підвищених маркерів системного запалення.7 У великому когортному дослідженні спостерігалося, що сироватки учасників ожиріння мали 60 % вищий рівень С-реактивного білка (СРБ), 28% вищий рівень фактора некрозу пухлини (TNF) -α, 36% вищий рівень амілоїду А, 15% більший рівень лейкоцитів і 46% вищий рівень інтерлейкіну-6 (IL-6) рівні, у порівнянні з нормальною вагою після пристосування до потенційних неприємностей, включаючи стать та вік

Ревматоїдний артрит (РА) - це системне аутоімунне захворювання невідомої етіології, яке призводить до системного запалення та руйнування синовіальних суглобів. Попередні дослідження, що вивчали зв'язок між індексом маси тіла (ІМТ) та розвитком РА, дали різні результати. У кількох дослідженнях спостерігали зв'язок між ожирінням та підвищеними шансами розвитку РА, зокрема, 8-12, антицитруліноване білкове антитіло (ACPA) -негативне RA.13. Навпаки, інші дослідження на випадок контролю, 14, 15 та поперечні та перспективні когортні дослідження, 11, 16 не спостерігали зв'язку між ожирінням та РА чи серологічними підтипами РА. В одному дослідженні повідомлялося про зв'язок між ожирінням та розвитком серед АКРА-негативного РА у жінок та обернену зв'язок між ІМТ та АСРА-позитивним РА у чоловіків.17 Ці суперечливі результати можуть відображати модифікацію зв'язку між ІМТ та РА за віком РА діагностика. Потенційно розвиток РА у старшому віці може бути зумовлений різними факторами ризику, ніж РА, діагностований у молодшому віці. Ми мали на меті дослідити зв’язок між підвищенням ІМТ на різних етапах дорослості та ризиком розвитку РА серед жінок, які були зараховані до когорт майбутнього дослідження здоров’я медсестер (NHS).

Методи

Населення для аналізу

NHS була заснована в 1976 році та включала 121 701 медсестру, зареєстровану в США, у віці 30–55 років, набрану через державні комітети з ліцензування. Дослідження здоров’я медсестер II (NHSII) - це перспективне когортне дослідження, яке розпочалось у 1989 р., В якому взяли участь 116 430 медсестер у віці 25–42 років. Жінки в обох когортах кожні 2 роки заповнюють детальні анкети, що розсилаються поштою, щодо їх здоров’я та практики життя. На основі самозвітів, понад 90% жінок в обох когортах є кавказькими, що відображає етнічну приналежність жінок, які вступають у медсестринську професію протягом років набору. Рівень подальшого спостереження був високим, приблизно 5,0% людського часу втратили на подальші спостереження. В обох когортах жінки заповнювали первинну анкету, за якою проводились дворічні дослідження, щоб оновити рівень впливу, спосіб життя, медичну практику та діагнози захворювань. Кожний 2 роки здійснюється пошук національного індексу смерті для відсутності відповідей, щоб підтвердити смертність18. Усі учасники надали інформовану згоду. Усі аспекти цього дослідження були схвалені Радою з огляду інституційних установ охорони здоров’я Partners.

Ідентифікація справи РА

Ідентифікація справи РА була двоступеневою. Скринінговий опитувальник на захворювання сполучної тканини (CTD) був розісланий учасникам, які самостійно повідомили про новий діагноз лікаря RA.19. Потім медичні записи тих, хто мав позитивний CSQ, були прошені та перевірені незалежно двома сертифікованими ревматологами для підтвердження RA згідно з критеріями класифікації RA за Американським коледжем ревматології 1987 р. 20 Учасники, які самостійно повідомляли про будь-який CTD, включаючи RA, до початкового рівня були виключені. Жінки, включені в ці аналізи, мали новий, чіткий, підтверджений інцидент РА, задокументований серологічний статус (ревматоїдний фактор, РФ та/або ACPA) та дату діагностики та початок симптомів з медичної документації. Для жінок з діагнозом РА до наявності ACPA (тестів CCP) у США в 1990-х роках серостатичний статус визначався виключно ревматоїдним фактором. РЧ був доступний майже у всіх жінок, але якщо його не перевірили, серологічний статус був кодований негативно.

Ми включили учасників когорт NHS та NHSII, які мали вихідні дані про масу тіла та зріст (1976 у NHS та 1989 у NHSII). Ми виключили поширені випадки РА, діагностовані до 1976 р. У NHS та 1989 р. У NHSII. Ми піддали цензурі всіх жінок, які повідомили про псоріаз, псоріатичний артрит чи інші захворювання на ІХС на дату самозвіту, якщо пізніше діагноз не був підтверджений як РА. Жінки, які програли для подальшого спостереження, були піддані цензурі під час останньої відповіді на анкети, оскільки пізніше РА не вдалося ідентифікувати. Ми виключили жінок із недостатньою вагою тіла (ІМТ 2), оскільки це може свідчити про інші доклінічні стани.

Визначення надмірної ваги та ожиріння

Для того, щоб дослідити потенційний кумулятивний ефект дози ожиріння, ми розрахували середні значення ІМТ з усіх попередніх показників протягом періоду дослідження (кумулятивний середній ІМТ). Якщо ІМТ бракував протягом одного циклу анкетування, вимірювання з наявних років усереднювали. Як альтернативний метод оцінки кумулятивних ефектів ми оцінили ризик розвитку РА, пов’язаний з роками тривалості ожиріння.23 Цей метод передбачає, що стійке ожиріння має біологічний ефект.

Коваріати

Ми відібрали коваріати на основі попередніх досліджень, асоціюючи їх з РА або ІМТ, і включили кожну з них як змінну у часі. 24, 25 Куріння сигарет є сильним фактором екологічного ризику для РА і корелює з споживанням алкоголю. роки куріння (добуток куріння та пачки сигарет на день) в аналізах. Попередні дослідження показали, що помірне споживання алкоголю може зменшити ризик розвитку RA.26, 27 Споживання алкоголю оцінювали за допомогою напівкількісного опитування частоти їжі. Вживання алкоголю ми класифікували як: 2 тести на категоричні змінні.

Аналізи повторювали стратифіковано за серологічним статусом РА (позитивний на РФ та/або ACPA) в обох когортах, щоб оцінити, чи відрізняється асоціація між ІМТ та РА серологічним статусом випадків РА. Щоб вивчити різницю в ефектах надмірної ваги та ожиріння за віком при діагностиці РА, ми обмежили аналізи аналізами з більш раннім початком РА. В даний час не існує універсальних визначень раннього та пізнього початку РА, вікові порогові показники коливаються від 45 до 65 років у минулих дослідженнях.32 У середньому жінки досягають свого піку ІМТ у віці від 50 до 59.33 Одне минуле дослідження зазначало, що ожиріння було пов'язано з початком РА серед жінок, яким діагностовано в середньому у віці 55,9 року.10 Тому ми визначили діагноз у віці до 55 років або раніше, як ранній початок РА, грунтуючись на цій попередній літературі та нашій гіпотезі, що фактори ризику раннього початку РА відрізняються від пізніше початок РА. У NHS 41% випадків РА були ранніми явищами РА, тоді як понад 83% були ранніми явищами РА у NHSII, що відображає молодший вік на початку NHSII та коротший період спостереження, ніж NHS. Крім того, ми оцінили взаємодію категорій ІМТ із віком, роками паління та споживанням алкоголю, щоб оцінити потенційні зміни ефекту.

Ми провели кілька аналізів чутливості. Ми додали до моделей додаткові коваріати репродуктивних факторів жінок, які раніше спостерігались як пов'язані з РА (вік менархе, співвідношення/грудне вигодовування, статус менопаузи та використання гормонів після менопаузи). Ми проводили відсталі аналізи, оновлюючи показники ІМТ, за 4 роки та 6 років до діагностики РА, щоб уникнути можливих зворотних причинних наслідків. Ми повторили аналізи після того, як виключили учасників, які мали в анамнезі рак, на початковому етапі та піддали цензурі випадки раку на самозвіт. Нарешті, щоб розглянути помилку вимірювання ІМТ через вагітність, ми провели аналіз чутливості в NHSII, де жінок запитували про стан вагітності. Для жінок, які повідомляють про поточну вагітність, ми замінили поточний ІМТ показником одного циклу до (перенесення на один цикл).

Результати

Наше дослідження включало в загальній складності 109 896 жінок у NHS та 108 727 жінок у NHSII, що сприяло 2765 195 людським рокам спостереження з 1976 по 2008 рік (32 роки) у NHS та 1 934 518 людським рокам спостереження з 1989 до 2009 (20 років) у NHSII. Ми перевірили 1181 випадок інциденту РА (826 у NHS, 355 у NHSII). У таблиці 1 узагальнено базові характеристики учасників NHS та NHSII за категоріями ІМТ. Поширеність ожиріння становила 8,3% у NHS та 11,8% у NHSII. Жінки NHS в середньому були старшими на момент зарахування (середній вік 42,9 (SD ± 7,2) років) порівняно з жінками NHSII (середній вік 34,4 (SD ± 4,7) року). Випадки NHS RA були в середньому приблизно на 10 років старше випадків NHSII RA при діагностиці RA (вік 57,9 проти віку 47,6) з 41% випадків RA та 83% випадків RA NHSII, діагностованих у віці до 55 років або раніше. Більша частка учасників NHSII повідомила, що ніколи не курили, вищий рівень фізичної активності та використання оральних контрацептивів.

Стандартизовані за віком базові характеристики учасників дослідження здоров’я медсестер (NHS) (N = 109 896) та учасників дослідження Nurses Health Health II (NHS II) (N = 108 727) за категоріями індексу маси тіла (ІМТ)

HR для інцидентного РА та випадкових серопозитивних або серонегативних фенотипів РА відповідно до індексу маси тіла (ІМТ), що змінюється в часі, у NHS та NHS II

HR для інцидентних РА та випадкових серопозитивних або серонегативних фенотипів РА відповідно до кумулятивного середнього індексу маси тіла (ІМТ) у дослідженні здоров’я медсестер та дослідженні здоров’я медсестер II

HRs для інцидентних РА та випадкових серопозитивних або серонегативних фенотипів РА, згідно з індексом маси тіла (ІМТ) у 18-річного віку у Дослідженні про здоров’я медсестер та Дослідження здоров’я медсестер II

Обговорення

У двох великих проспективних когортних дослідженнях жінок ми спостерігали значну зв'язок між надмірною вагою та ожирінням та розвитком серопозитивного та серонегативного РА, який виявився сильнішим серед жінок, яким діагностовано молодший вік. Ми також спостерігали, що надмірна вага або ожиріння у віці 18 років асоціюється з 35% підвищеним ризиком розвитку РА та майже на 50% підвищеним ризиком розвитку серопозитивного РА у зрілому віці. Ми спостерігали "дозовий ефект" ожиріння років на ризик розвитку РА у віці 55 років і молодше з 37% підвищеним ризиком РА, пов'язаного з історією ожиріння 10 років.

Проспективне когортне дослідження з питань охорони здоров’я жінок в Айові виявило 158 випадків РА та не виявило зв'язку між ІМТ> 29,2 кг/м 2 порівняно з ІМТ 2, оціненим на початковому рівні, та інцидентом РА, оціненим через 11 років. Вони також не спостерігали зв'язку між ІМТ у віці 18 років та початком захворювання у дорослих RA.16. Порівняно з NHS та NHSII, жінки, які брали участь у дослідженні здоров'я жінок в Айові, як правило, були старшими при вступі (середній вік 61,5 років) із середнім віком при появі симптомів 67,8 років (діапазон 57–79 років). У нашому дослідженні ми спостерігали, що асоціація ІМТ та РА була сильнішою серед жінок з діагнозом РА у більш ранні віки, і ми не спостерігали значної зв’язку між ІМТ та РА, коли ми обмежувались випадками РА, діагностованими після 55 років. Отже, якщо ІМТ є слабким фактором ризику розвитку РА, який діагностується у старшому віці, когорта, до складу якої входять переважно жінки похилого віку, не спостерігатиме цієї асоціації. Це також могло б пояснити відсутність зв'язку між ІМТ та ризиком розвитку РА у дослідженні первинної медичної допомоги у Великобританії, яке включало 579 випадків РА, що охоплюють широкий віковий діапазон 20–79 років 14, та відсутність асоціації, що спостерігалась у попередньому дослідженні NHS .35

Адипокіни походять з жирової тканини і секретуються адипоцитами та макрофагами, що проживають у жирі. Показано, що адипоцити, які є у людей із ожирінням та надмірною вагою, виділяють маркери запалення, такі як CRP, амілоїд A, TNF-α, IL-6, інтерлейкін-1 β (IL-1β), хемотаксичний білок-1 моноцитів (MCP-1), та інгібуючий фактор міграції макрофагів (MIF) .4, 5, 37 Дослідження показали значно підвищений рівень цих маркерів запалення при доклінічному RA.38–41. Отже, існує біологічна правдоподібність, що впливає на ожиріння у патогенезі РА. Тести на взаємодію між ІМТ та іншими відомими факторами ризику розвитку РА не були значущими. Хоча фізична активність та ІМТ є сильно корельованими змінними, додавання фізичної активності, як ми це робили, не зменшує ризик, пов'язаний з ІМТ. Інші когорти, такі як Рочестер, штат Міннесота, спостерігали поступове збільшення популяційної захворюваності на РА з часом, особливо серед жінок, і пояснювали це зростанням рівня ожиріння10. Навпаки, NHS та NHS2 відібрати когорти народжених, і, отже, неможливо отримати показники захворюваності на основі популяції. Майбутні дослідження, що вивчають спільний вплив ІМТ, фізичної активності та куріння на ризик розвитку РА, додадуть знань про механізми, що ведуть до РА.

Наше дослідження має низку сильних сторін. Ми проспективно виявили випадки інциденту РА на основі двох великих когортних досліджень, які дозволили детально зібрати заходи, що впливають на ІМТ, ще у віці 18 років, а також інформацію про потенційні незручності, такі як статус куріння, вживання алкоголю та фізична активність, дозволена на час. різні аналізи. Відсталі аналізи з використанням одиничних показників ІМТ за 4 роки та 6 років до діагностики РА дали результати, що відповідають різним в часі ІМТ та загальним середнім результатам ІМТ, що вказує на те, що навряд чи на наші результати вплинуть упередженість відкликання, доклінічні метаболічні зміни або зворотна причинно-наслідкова зв'язок . Наші сукупні результати ІМТ свідчать про те, що тривале ожиріння та надмірна вага сильно пов'язані з ризиком розвитку РА. Також, використовуючи дві когорти, ми змогли вивчити зв'язок між ІМТ та РА, діагностованими у різному віці.

Захворюваність на РА серед нашого населення відповідає попереднім звітам європейських країн, проте є нижчою, ніж попередні оцінки округу Олмстед, штат Міннесота, на основі випадків лікарні.44 Це, мабуть, пов'язано з тим, що ми провели когортний аналіз серед популяція здорових, працюючих жінок, які були зараховані до NHS у віці від 30 до 55 років, вивчали лише 25 років, а не повідомляли про ризик протягом життя або рівень захворюваності протягом життя. Отже, наша здатність охоплювати суб'єктів із ранніми симптомами або тих, хто не працював медсестрою на початковому етапі, була обмежена, а загальність наших висновків також була обмежена цим діапазоном середнього віку. Однак наша здатність спостерігати взаємозв'язок між ІМТ та ризиком РА, застосовуючи наші строгі визначення випадків, підтверджує стійкий характер цієї асоціації.

Висновки

На закінчення ми спостерігали, що ожиріння збільшує ризик розвитку РА у жінок на 40–70% залежно від віку та серологічного статусу. Найвищий ризик розвитку РА був серед жінок із зайвою вагою або ожирінням у віці 18 років, що підкреслює важливість для громадського здоров'я боротьби з епідемією ожиріння у будь-якому віці. Наше дослідження свідчить про зайву вагу або ожиріння протягом усього дорослого життя як фактор ризику розвитку серопозитивного та серонегативного РА у жінок з діагнозом РА у віці 55 років і молодше. Ослаблена зв'язок між ІМТ та РА, діагностованим у старшому віці, може відображати відмінності в патофізіології РА, діагностованого в більш ранніх віках, порівняно з діагнозом у старшому віці, або може бути результатом обмежень ІМТ як показника загальної маси жиру у жінок вік.

Подяка

Ми дякуємо учасникам когорт NHS та NHS II за їх відданість і подальшу участь у цих лонгітюдних дослідженнях, а також працівникам NHS у Відділі мережевої медицини Ченнінга, Медичному факультеті, Бригамі та Жіночій лікарні та Гарвардській медичній школі за допомогу цього проекту.