МЕТАБОЛІЗМ, ГЕНОТОКСИЧНІСТЬ ТА КАНЦИНОГЕННІСТЬ КОМФРІ

Нан Мей

1 Відділ генетичної та репродуктивної токсикології

Лей Го

2 Відділ біохімічної токсикології

Пітер П. Фу

2 Відділ біохімічної токсикології

Джеймс К. Фуско

3 Відділ системної токсикології, Національний центр токсикологічних досліджень, Управління з контролю за продуктами та ліками США, Джефферсон, Арканзас, США

Ян Луань

4 Центр оцінки та досліджень безпеки наркотиків, Шанхайський інститут Materia Medica, Шанхай, Китай

Дао Чень

1 Відділ генетичної та репродуктивної токсикології

Анотація

Фітопрепарати мають величезний світовий ринок, і американці витрачають від 4 до 12 мільярдів доларів на рік на рослинні продукти (Willett et al., 2004). Нещодавно лікарські рослини приділяли все більше уваги як терапевтичним властивостям, так і потенційним негативним наслідкам для здоров'я. Одним з таких рослинних засобів є комерційна назва живокосник, який належить до сімейства рослини Boraginaceae (Brauchli et al., 1982) і є звичайною садовою рослиною, що росте у всьому світі. У роді Symphytum є кілька видів, які позначаються як живокіст (Roeder, 1995), включаючи S. asperum Lepech (колючий живокосник), S. officinale L. (звичайний живописник; основні види живокосту), S. x uplandicum Nyman (Російська живокостова, або синя живокостерова; природний гібрид S. officinale L. та S. asperum Lepech), S. tuberosum L. (бульбова живокостел) та S. caucasicum Bieb. (Живописник кавказький). Термін живокіст найчастіше використовується для Symphytum officinale L., який є високим багаторічником з великими волохатими листям і дрібними фіолетовими квітками (рис. 1А) (Betz et al., 1994; Winship, 1991).

Фотографії живокосту (Symphytum officinale): (A) ціла рослина; (Б) коріння живокосту.

Живник живокосту використовується як фітопрепарат більше 2000 років (Rode, 2002). Живник живокосту також вживають як овоч і є одним з найпопулярніших трав'яних чаїв у багатьох країнах. Часте використання живокосту, як правило, у вигляді свіжого або сушеного листя та сушеного коріння (Рисунок 1B), є потенційним ризиком для здоров’я через наявність алкалоїдів пірролізидину (PA). ПА у живокосту являють собою моно- та діефіри ретронецину, клас з меншою токсичністю, ніж геліотридиновий моноефір та макроциклічні діестери, знайдені в інших рослинах (Rode, 2002). Вміст ПА у живокосту менше ніж 1% і варіативно залежить від частини рослини (Roeder, 1995; Stickel & Seitz, 2000). У коренях живокосту більш високі концентрації PA, ніж у листі, і комерційні таблетки живокосту, що містять високий рівень PA, імовірно, отримують із коренів живокосту (Couet et al., 1996; Huxtable et al., 1986). Ебботт (1988) підрахував, що 5 листків живокосту містять приблизно 5 мг ПА, а 1 чашка кореневого чаю живокосту містить 8–26 мг ПА. Хоча популярність живокосту знизилася завдяки знанню про його небезпеку, ця лікарська сполука все ще доступна у продажу в декількох формах.

Живокост викликає гепатотоксичність у тваринництва та людини та канцерогенез у експериментальних тварин. Живокост викликає у людини печінкову венооклюзійну хворобу (VOD) (Ridker & McDermont, 1989) та гепатоцелюлярні аденоми та гемангіоендотеліальні саркоми печінки у щурів (Hirono et al., 1978). Незважаючи на відсутність епідеміологічних даних щодо канцерогенності живокосту, ці побічні ефекти викликали питання щодо його потенційної канцерогенності для людей. Тому багато країн обмежили його доступність. У Канаді розповсюдження живокосту заборонено в лікарських засобах рослинного походження, призначених для прийому всередину (Snider, 1991). У Німеччині використання живокосту обмежене зовнішніми продуктами, і максимально допустима доза ПА становить 100 мкг/добу при тривалості лікування від 4 до 6 тижнів на рік (Koll et al., 2004). У Сполученому Королівстві живокост є однією з трав, про яку розглядають обмеження (ILS, 1997). У 1993 р. Американська асоціація рослинних продуктів рекомендувала використовувати живокост лише зовнішньо (ILS, 1997). У 2001 році Управління з контролю за продуктами та ліками США порадило виробникам дієтичних добавок виводити з ринку продукти живокосту (FDA, 2001). Однак у багатьох частинах світу в даний час немає обмежень на використання живокосту.

Алкалоїди піролізидину, які містяться в раціоні людини та пов’язані з генотоксичністю, є предметом кількох оглядів (Chen et al., 2010; Fu et al., 2001; 2004; Prakash et al., 1999); однак існує небагато досліджень, що повідомляють про механізми, що лежать в основі мутагенності та канцерогенності одухороду. Нещодавно було досліджено мутагенність живокосту і проведено токсикогеномічні дослідження печінки щурів - тканини-мішені для канцерогенезу (Guo et al., 2006, 2007; Mei et al., 2005, 2006; Mei & Chen, 2007). У цьому огляді представлена оновлена інформація щодо вилучення компонентів ПА із рослини живокосту, а також метаболізму, генотоксичності та канцерогенності живокосту.

ТЕРАПЕВТИЧНЕ ВИКОРИСТАННЯ КОМФРІ

Нещодавно Сакакура та ін. (2008) оцінили вплив гомеопатичного лікування живокосту на рентгенографічну щільність кісток. Титанові мікроімплантати розміщували в гомілці щурів, і тварини отримували питну воду з 10 краплями живокосту або без них протягом 7, 14 або 28 днів. Було встановлено, що введення живокосту сприяло збільшенню рентгенологічної щільності кісток навколо титанових імплантатів у початковий період загоєння кісток (Sakakura et al., 2008). Ця цілюща здатність була пов’язана з алантоїном, одним із компонентів живокосту. Гомес та ін. (2007) також продемонстрували, що 10% спиртовий екстракт живокосту зменшує ранній розвиток передпухлинних уражень печінки шляхом інгібування проліферації клітин та модуляції атипових клітинних фенотипів у короткостроковому аналізі гепатокарциногенезу щурів.

ТОКСИЧНІСТЬ ЛЮДИНИ ДО СУТНОСТІ

Живокост також містить ПА, що є складовими більш ніж 6000 рослин. Багато ПА справляють гепатотоксичні та канцерогенні ефекти на людей та тварин (Fu et al., 2004). Основним гепатотоксичним проявом у людей, що ковтають живокіст, є печінковий ВОД (Ridker et al., 1985; Weston et al., 1987), який також називають синдромом синусоїдальної обструкції (SOS) (DeLeve et al., 2002). Було зареєстровано кілька випадків VOD/SOS, пов’язаних з прийомом живокосту (Bach et al., 1989; Ridker et al., 1985; Weston et al., 1987; Yeong et al., 1990), а також у експериментальних тварин (Yeong et al., 1991). Індукований дофрі-залежним печінковим VOD також був виявлений у щурів, яким давали разову дозу 200 мг/кг змішаної ПА або 50 і 100 мг/кг тричі на тиждень протягом 3 тижнів (Yeong et al., 1991 ).

Немає загальновизнаних методів вимірювання ПА та їх метаболітів у рідинах тіла, хоча експериментальне застосування як високоефективної рідинної хроматографії з масовою спектрометрією (CID-HPLC/MS), так і ВЕРХ/MS, викликає дисоціацію, викликану зіткненням/Аналітичні методи МС виявилися успішними для визначення ПА у зразках крові, отриманих від щурів, оброблених ПА, і в рослинному матеріалі, що містить РА (Lin et al., 1998). Отже, діагноз отруєння ПА може бути поставлений лише з хімічним підтвердженням наявності токсичних складових РА у рослинному препараті, який споживав пацієнт, або без хімічного підтвердження, коли дана трава є відомим джерелом токсичного ПА (Рідкер & McDermott, 1989). Huxtable та ін. (1986) повідомили, що особа, яка споживає 2 капсули на один прийом їжі протягом 6 місяців, отримуватиме в цілому 162 або 1740 мг ПА з рослинного препарату листя живокосту або коренів відповідно.

АНАЛІЗ ПІРРОЛИЗИДИНОВИХ АЛКАЛОЇДІВ У КОМФРІ

Опосередкована алкалоїдами пірролізидину токсичність визначається 1,2-ненасиченістю в пірролізидиновому кільці та складноефірною функцією бічного ланцюга. Серед 660 виявлених ПА та їх похідних N-оксиду приблизно половина є генотоксичними, а багато з них є пухлинними (Fu et al., 2004). Живокост містить до 14 ПА (таблиця 1), включаючи 7-ацетилінтермедин, 7-ацетиллікопсамін, анадолін, асперумін, ехімідин, ехінатин, інтермедін, лазіокарпін, лікопсамін, міоскорпін, симландин, симфітин, симвіридин та uplandicine. Хімічна структура цих ПА показана на малюнку 2 .