Метаболічні шляхи пов’язують рак, ожиріння, діабет

язують

Майкл Карін, доктор філософії

Зростаючі дані свідчать про те, що діабет, рак та інші захворювання пов’язані на рівні обміну речовин. Базові дослідження починають розкривати ці метаболічні шляхи та пропонують потенційні цілі для поступальних досліджень.

Одне з найбільш чітких посилань - це мережа етіологічних факторів та метаболічних шляхів, що пов'язують ураження печінки з простою жировою хворобою печінки, цирозом та гепатоцелюлярною карциномою (HCC).

"Гіпер-харчування, надмірне вживання алкоголю та вплив промислових забруднювачів призводять до збільшення відкладення жиру в печінці", - сказав Майкл Карін, доктор філософії, професор фармакології в Каліфорнійському університеті, Сан-Дієго, медична школа.

Доктор Карін був одним із трьох дослідників, які обговорювали метаболічні зв’язки між діабетом, раком та іншими захворюваннями під час симпозіуму в суботу вранці на наукових сесіях. Він зазначив, що перехід від жирової печінки до HCC не є ні простим, ні прямим.

Надмірне споживання калорій може призвести до жирної печінки, але потрібна друга образа, можливо, навколишнє середовище або надмірне вживання алкоголю, щоб спровокувати прогресування до запалення печінки, стеатогепатиту та HCC.

Використовуючи трансгенних мишей MUP-uPA з активатором плазміногену типу урокінази (uPA), контрольованим основним промотором білка сечі (MUP), доктор Карін виявив, що клітини ліпідних клітин печінки балонуються і гинуть у відповідь на стрес ендоплазматичного ретикулуму (ER), що викликає утворення рубців і фіброз.

Стрес ER викликає de novo ліпогенез у печінці, хоча механізм ще не ясний, зазначив він. У той же час гіпер-харчування може підвищувати регуляцію р62, білка, який є ключовим компонентом тіл Меллорі-Денка (МДБ). MDB пригнічують запалення печінки, але сприяють розвитку пухлини.

"Наша гіпотеза полягає в тому, що p62 діє для врятування клітин, що ініціюють HCC, від окисного стресу, що дозволяє накопичувати мутації", - пояснила доктор Карін. "Але без de novo ліпогенезу не було б накопичення ліпідів у печінці та прогресування до NASH та HCC".

Автофагія - це звичний шлях, який відкладає компоненти цитоплазми в лізосоми. Аутофагія, опосередкована шапероном (CMA), може зняти стільниковий стрес, спричинений токсинами, генетичними помилками, надмірною кількістю ліпідів, харчовим дисбалансом та іншими причинами.

Шаперон в CMA - LAMP-2A, один з трьох споріднених білків, кодованих геном lamp2. Рівень LAMP-2A падає з віком, але його також можна знизити за допомогою дієт з високим вмістом ліпідів, відзначив Хуліо Мадрігал-Матуте, доктор філософії, докторант з розвитку та молекулярної біології в Медичному коледжі Альберта Ейнштейна.

Незалежно від віку чи дієти, зниження рівня LAMP-2A та CMA має значні метаболічні ефекти, сказала д-р Мадрігал-Матуте. Миші на високовуглеводній дієті демонструють значно більший вісцеральний та підшкірний жир порівняно з мишами на дієті з високим вмістом жиру. Також є відбілювання коричневої жирової тканини. Дієти з високим вмістом жиру не впливають на LAMP-2.

Вибивання лампи2 сприяє накопиченню циркулюючих ліпідів і відкладенню ліпідів у печінці мишей на високовуглеводній дієті, сказала доктор Мадрігал-Матуте. Блокування CMA також сприяє порушенню функції метаболізму глюкози, залишаючи мишей залежними від ліпідного обміну. Дисфункція CMA також сприяє непереносимості глюкози та резистентності до інсуліну.

"Ми знаємо поєднання підвищеної глюкози, інсулінорезистентності та непереносимості глюкози як метаболічний синдром", - сказала доктор Мадрігал-Матуте. "Коли ми маємо збій CMA в печінці, ми спостерігаємо глибоку метаболічну дисфункцію, включаючи серцево-судинні захворювання, діабет, ожиріння, захворювання печінки та інші захворювання".

Змінення жирних кислот з розгалуженим ланцюгом (BCFA) - це новий шлях, пов’язаний із порушенням метаболізму. BCFA є ендогенними метаболітами, які пов'язують катаболізм амінокислот з гілками ланцюга мітохондрій, ліпогенез, мікробіом та дієту з різними захворюваннями.

Синтез BCFA порушений ожирінням, спричиненим дієтою, пояснив Крістіан М. Металло, доктор філософії, доцент кафедри біоінженерії в Каліфорнійському університеті, Сан-Дієго. BCFA суттєво корелюють з рівнем A1C та інсуліну у людей, додав він. BCFA та метаболізм амінокислот з розгалуженими ланцюгами змінюються при діабеті 2 типу, раку та інших біологічних умовах.

"Деякий час BFCA ігнорували", - сказав доктор Металло. "Нам потрібно дослідити їх роль у ряді метаболічних дисфункцій".