Стаття

Патрік Л. Макгір * Едіт Г. Макгір та Мунхі Лі

Лабораторія неврологічних досліджень Кінсмена, Університет Британської Колумбії, ВанкуверBC V6T 1Z3, Канада

Анотація

Тіосульфат натрію (STS) - це промислова хімічна речовина, яка також має довгу історію хвороби. Спочатку він використовувався як внутрішньовенний препарат при отруєнні металами. З тих пір він був схвалений для лікування деяких рідкісних захворювань. Сюди входять отруєння ціанідами, кальцифілаксія та токсичність цисплатину. Аналізи in vitro продемонстрували, що це протизапальний та нейропротекторний засіб. Тому він має потенціал для лікування нейродегенеративних захворювань, таких як хвороба Альцгеймера та хвороба Паркінсона. NaSH має подібні властивості і є дещо потужнішим, ніж STS, у цих аналізах in vitro. Однак STS вже затверджено як перорально доступне лікування. Тому STS може бути легкодоступним кандидатом для лікування нейродегенеративних розладів, таких як хвороба Альцгеймера та хвороба Паркінсона.

Передумови

Тіосульфат натрію (Na 2 S 2 O 3, STS) - це промислова сполука, яка має довгу історію медичного використання. Оскільки його використовують як харчовий консервант, населення в цілому піддається дії цієї нетоксичної сполуки. Наприклад, його зазвичай додають у кухонну сіль менше 0,1% та в алкогольні напої менше 0,0005%. Як правило, він доступний у вигляді перорального препарату без рецепта.

Одним із ранніх медичних застосувань СТС було успішне лікування отруєння миш’яком, свинцем, ртуттю та вісмутом 1. Холлідей та Сазерленд 2 описали використання внутрішньовенних STS у випадку смертності при отруєнні миш'яком. Була негайна реакція з можливим повним одужанням. Shiels 3 описав використання STS для лікування хронічного отруєння свинцем на шахті Mount Mount Ina в Австралії. Тоді це була найбільша шахта свинцю в світі. Щороку діагностувались десятки випадків отруєння свинцем. Багато таких випадків успішно лікувались внутрішньовенними ін’єкціями STS. Бертін та співавт. 4 розглянуто результати лікування токсикозу миш'яком у великої рогатої худоби. Стан, як правило, смертельний, але 50% виживання було досягнуто при введенні внутрішньовенних рідин та STS. У цих умовах пероральне введення було неефективним. Відсутність токсичності після внутрішньовенного введення підкреслює його безпеку. Неефективність перорального прийому свідчить про те, що для лікування передозування отруйних елементів необхідні відносно великі кількості.

Сучасне використання

STS затверджено для лікування деяких рідкісних захворювань. Кальцифілаксія є найбільш помітною. Це потенційно смертельний стан внаслідок ниркової недостатності, часто незрозумілої причини. Розвиваються тромботичні ураження, особливо на шкірі. Очікувані результати були отримані завдяки внутрішньовенному введенню STS 5. Він також застосовувався безпосередньо до шкірних уражень у дозах 250 мг/мл з усуненням уражень протягом 6 тижнів. Вважається, що успіх цих методів лікування є багатофакторним. Відомо, що STS є засобом проти кальцифікації з судинорозширювальними та антиоксидантними властивостями. Ще одне застосування STS - захист від токсичності цисплатину. Цисплатин є одним із найбільш широко використовуваних засобів для лікування солідних пухлин. Це чинить несприятливий вплив на ниркові, неврологічні, шлунково-кишкові та гематологічні системи. Токсичні передозування є загальними 7. Щоб уникнути цієї проблеми, STS успішно вводили з цисплатином 8. Вважається, що ефективність пов'язана зі зв'язуванням STS із вільною платиною.

Отруєння ціанідами - це ще один стан, коли СТС виконує лікувальну роль. Отруєння ціанідами є рідкістю, але смертельною. Це може статися в численних ситуаціях. Прикладами є пожежі, програми боротьби зі шкідниками та видобуток золота. Комбінації STS та гідроксикобаламіну виявилися ефективними 9,10. Сполучені Штати мають стандартний набір ціанідних антидотів, який спочатку використовує невелику інгаляційну дозу амілітриту, потім внутрішньовенний нітрит натрію і, нарешті, внутрішньовенний тіосульфат натрію.

STS показав певні обіцянки при лікуванні інших захворювань. Нещодавно було продемонстровано, що STS діє як протизапальний засіб 11. Наприклад, при гострій печінковій недостатності, індукованій у мишей ліпополісахаридом (LPS) або LPS/D-галактозаміном, рівень виживання покращували за рахунок сірководню та STS 12,13. Принаймні, це частково обумовлено їх антиоксидантними функціями. STS реагує з GSSG (окисленим глутатіоном), виробляючи відновлений глутатіон у присутності гідроксильних радикалів або пероксидів. Крім того, STS має потенціал утворювати сірководень в результаті реакції з транссульфатаційними ферментами 14-16 .

Майбутні можливості

Найбільше потенційне використання STS ще не перевірено. Ми та інші показали, що це протизапальний засіб. Хронічне нейрозапалення тісно пов'язане з патогенезом ряду нейродегенеративних захворювань, включаючи хворобу Альцгеймера (AD) 17,18 та хворобу Паркінсона (PD) 19-22. Зараз існує більше 20 опублікованих епідеміологічних досліджень, які показують, що люди, які, як відомо, приймають протизапальні засоби або страждають на такі захворювання, як артрит, при яких такі засоби регулярно застосовуються, мають значно знижений ризик розвитку AD 17. Докази того, що хронічна запальна реакція може сприяти загибелі нейронів, не такі сильні при БП, як при БА, але є деякі докази того, що протизапальні агенти можуть мати захисну дію 23 .

Щоб проілюструвати потенціал STS як нейропротекторного агента, ми вивчали його ефекти, а також дії NaSH як інгібіторів загибелі клітин нейронів SH-SY5Y, викликаних запальними агентами. Ці токсини містились у супернатантах LPS та гліальних клітинах, активованих інтерфероном γ (IFNγ) 24. Коли мікроглія та астроцити людини активуються LPS/IFNγ або IFNγ, вони виділяють матеріали, токсичні для диференційованих клітин SH-SY5Y. Ми використовували два тести життєздатності клітин для дослідження гліально-опосередкованої нейротоксичності та протизапальних ефектів STS та NaSH. Це були МТТ для вимірювання виживання клітин та його зворотна дегідрогеназа молочної кислоти для оцінки загибелі клітин. Ми також застосували вестерн-блотинг для вивчення активації внутрішньоклітинних запальних шляхів.

Ми виявили, що STS збільшує експресію H 2 S та GSH в мікроглії та астроцитах людини. Коли гліальні клітини обробляли NaSH або STS, спостерігалося значне посилення нейропротекції. Ефект залежав від концентрації та часу інкубації. Таке лікування зменшувало вивільнення TNFα та IL-6, а також послаблювало активацію білків P38 MAPK та NFκB. Випробувані сполуки не були шкідливими при застосуванні безпосередньо до всіх типів клітин. Незважаючи на те, що NaSH був дещо потужнішим, ніж STS, у цих аналізах in vitro, STS вже був затверджений як пероральне лікування. Тому STS може бути кандидатом для лікування нейродегенеративних розладів, що мають видатний нейрозапальний компонент. Обидва агенти виявляються потенційно придатними як фармацевтичні препарати в таких станах, як хвороба Альцгеймера та хвороба Паркінсона.

Важливо те, що STS є затвердженим агентом, тоді як NaSH повинен пройти багато регуляторних етапів, перш ніж він може бути затверджений. Наразі слід наголосити на STS як на потенційному терапевтичному засобі широкого спектру дії.

Недавні дослідження біомаркерів показують, що початок АД починається за 10–15 років до того, як клінічні симптоми проявляться 25. Найбільш актуальними є CSF Abeta 42 як диференціальний маркер 25 та позитронно-емісійна томографія (PET) із сполукою B Пітсбурга як інтегральним біомаркером 26. Якщо можна досягти простих методів доклінічної діагностики, може існувати 10-річне вікно для введення заходів, які запобігатимуть, затримуватимуть або пом’якшуватимуть будь-який когнітивний спад або клінічні ознаки захворювання. Подібний пільговий період, безсумнівно, існує для ПД, оскільки більше половини значних нейронів чорниці втрачається до розвитку будь-яких клінічних ознак 27 .

Проведення значущого клінічного випробування STS при БА або БД зайняло б роки і коштувало б мільйони доларів. Це навряд чи відбудеться, оскільки STS вже доступний, і відшкодування вартості буде проблемою для фармацевтичної компанії. Те саме стосується НПЗЗ. Перевагою є те, що особи, які, як відомо, знаходяться в групі ризику або підозрюються в групі ризику, можуть лікуватися обома цими препаратами за незначну ціну.