КЕТОНИ СУПЕРСІЮЮТЬ СПОЖИВАННЯ ГЛЮКОЗИ МОЗКУ

Джозеф К. ЛаМанна

1 Департамент анатомії, Університет Кейс Вестерн Резерв, Клівленд, Огайо 44106

Ніколас Салем

2 Кафедра біомедичної інженерії Університету Кейс Вестерн Резерв

Мішель Пухович

1 Департамент анатомії, Університет Кейс Вестерн Резерв, Клівленд, Огайо 44106

Бернадетт Ерокву

1 Департамент анатомії, Університет Кейс Вестерн Резерв, Клівленд, Огайо 44106

Смрута Коппака

2 Кафедра біомедичної інженерії Університету Кейс Вестерн Резерв

Кріс Фляск

3 Відділ радіології Університету Кейс Вестерн Резерв

Чженхун Лі

3 Відділ радіології Університету Кейс Вестерн Резерв

Анотація

Мозок залежить від глюкози як основного енергетичного субстрату, але здатний використовувати кетони, такі як β-гідроксибутират (βHB) та ацетоацетат (AcAc), як це відбувається при голодуванні, тривалому голодуванні або хронічному годуванні дієтою з високим вмістом жиру/низьким вмістом вуглеводів. (кетогенна дієта). У цьому дослідженні місцеву мозкову швидкість метаболізму споживання глюкози (CMRglu; мкМ/хв/100 г) обчислювали в корі та мозочку контрольних та кетотичних щурів за допомогою аналізу Патлака. Щурів знімали на ПЕТ-сканері для гризунів, а МРТ проводили на 7-Тесла-сканері Bruker для реєстрації на ПЕТ-зображеннях. Вимірювали концентрацію глюкози та βHB у плазмі крові та розпочинали 90-хвилинне динамічне сканування ПЕТ одночасно з болюсною ін’єкцією 2-дезокси-2 [18 F] фтор-D-глюкози (FDG). Концентрацію радіоактивності крові автоматично відбирали з хвостової вени протягом 3 хв після ін’єкції та відбирали періодичні проби крові вручну. Розрахований локальний CMRGlu зменшувався із збільшенням концентрації BHB у плазмі в мозочку (CMRGlu = -4,07 * [BHB] + 61,4, r² = 0,3) та у лобовій корі (CMRGlu = -3,93 * [BHB] + 42,7, r² = 0,5) . Ці дані вказують на те, що в умовах кетозу споживання глюкози зменшується в корі та мозочку приблизно на 10% на кожен мМ кетонових тіл плазми.

1. ВСТУП

Нейродегенерація після окисного стресу обмежує відновлення реакції тканин і, як видається, спричинена порушенням гліколізу. Якщо насправді є дефект метаболізму глюкози, може бути корисно доповнити енергетичний обмін альтернативним субстратом. Було припущено, що мозок може доповнювати глюкозу як основний енергетичний субстрат кетоновими тілами 1 - 3, не змінюючи споживання кисню 4, 5. Класичні дослідження кетозу, спричиненого голодуванням або голодуванням у людей, показали, що функція мозку підтримується, що пояснюється використанням (окисленням) кетонових тіл як альтернативних енергетичних субстратів мозку до глюкози 6. Щури, які голодували протягом 2-3 днів, не виявляли різниці в мозковому кровотоці (CBF) або CMRO2 7 .

Одним із механізмів, за допомогою якого кетоз може бути корисним, є метаболічний етап, коли кетони потрапляють у цикл ТСА на рівні цитрату в обхід гліколізу, етап після комплексу піруватдегідрогенази, де активність ферментів часто порушується. За допомогою регуляції зворотного зв'язку кетони, як відомо, регулюють рівень гліколітиків на різних рівнях, таких як цитрат, фосфофруктокіназа та/або гексокіназа. Крім того, особливо в мозку, кетони є джерелом вуглецю для глутамату (анаплероз) і, таким чином, допомагають збалансувати гомеостаз глутамат/глутамін шляхом стабілізації енергетичного обміну в астроцитах після відновлення після гіпоксичної/ішемічної події.

На основі наших експериментів та доказів у літературі ми розробили гіпотезу про те, що кетони ефективні проти патології, пов'язаної зі зміненим метаболізмом глюкози, обгрунтуванням чого є те, що кетоз допомагає регулювати метаболізм глюкози. У цьому дослідженні вплив кетозу на місцевий церебральний метаболічний рівень споживання глюкози (CMRglu) досліджували на моделі кетозу in vivo на щурах із використанням позитронно-емісійної томографії (ПЕТ) із 2- [18 F] фтор-2-дезокси- D-глюкоза (FDG).

2. МАТЕРІАЛИ І МЕТОДИ

Підготовка тварин та дієти

Усі процедури виконувались у суворій відповідності до Національного інституту охорони здоров’я “Керівництво по догляду та використанню лабораторних тварин” і були схвалені Інституційним комітетом з догляду та використання тварин Університету Case Western Reserve. Дорослим самцям щурів Wistar (кінцева вага: 175–250 г) дозволялося кліматизуватися в приміщенні для тварин CWRU протягом тижня перед експериментами. Усі щури були розміщені по два-три в клітці, витримувались у режимі 12:12 світло-темний цикл із стандартним/кетогенним чау-чау та водою за бажанням.