Гіпертонічна хвороба нирок: можливо, не більше

Анотація

Незважаючи на загальноприйняту мудрість, роль есенціальної гіпертензії в етіопатогенезі ШОЕ є суперечливою. Два нещодавно опубліковані дослідження продемонстрували сильну асоціацію генетичних варіантів у гені, який кодує молекулярно-руховий білок нем'язовий міозин 2a (MYH9) з ESRD у афроамериканських пацієнтів без діабету. Ці нові дані демонструють, що більша частина надлишкового ризику ШОЕ у афроамериканських осіб пов’язана з гаплотипом ризику MYH9, і припускають, що гіпертонія може викликати прогресуюче захворювання нирок лише у генетично сприйнятливих осіб або бути наслідком первинного захворювання нирок.

Кілька захворювань нирок залишаються такими ж суперечливими, як гіпертонічний або артеріолярний нефросклероз, синдром, який, як повідомляється, переростає в асоційовану з гіпертонією ШОЕ. 1–3 Близько 30% американців, які розпочинають замісну ниркову терапію, отримують цей неспецифічний прийом щороку. 4 Припущення, що есенціальна гіпертонія не спричиняє ЕПРР, сьогодні здається смішним, подібним до припущення, що інфекція Helicobacter pylori не лежить в основі сучасної виразкової хвороби, проте альтернативна історія швидко розгортається.

Гіпертонічний нефросклероз - це нечітко визначена клінічна сутність, яка найчастіше застосовується до афроамериканців з гіпертонією та розвиненою хронічною хворобою нирок (ХХН) за відсутності інших причин ниркової недостатності. Упередженість лікаря однозначно сприяє етнічним відмінностям у частоті діагностики. 5 На практиці цей неспецифічний маркування застосовується до афроамериканських хворих на ХХН, які не страждають на діабет, не мають біоптатів нирок та мають вторинно підвищений АТ із результатом гіпертрофії лівого шлуночка. 6 Невеликі дослідження стверджують, що в цій групі спостерігається протеїнурія від легкого до нефротичного діапазону, хоча загальний консенсус полягає в тому, що субнефротичні рівні екскреції білка з сечею є типовими для гіпертонічного нефросклерозу. Критерії фенотипу, використані в Афроамериканському дослідженні захворювань нирок та гіпертонії (AASK), вимагали, щоб добова екскреція білка становила 7,8

Незважаючи на те, що нефрологи погоджуються, що підвищений системний АТ погіршує всі форми ХХН, прискорюючи прогресування до ШОЕ, епідеміологічні дані, що підтверджують есенціальну гіпертензію легкого та середнього ступеня тяжкості як ініціатора ураження нирок, завжди були слабкими. Нещодавні молекулярно-генетичні прориви зараз демонструють, що генетичні варіанти молекулярно-рухового білка, нем’язового міозину ІІА, пов’язані з недіабетичною хворобою нирок у афроамериканців, 9,10 припускаючи, що це може бути часто пошкодження нирок, що породжує високий АТ, а не навпаки . 11

НЕОБХІДНА ГІПЕРТЕНЗІЯ: НЕОБЩАДНИЙ ІНІЦІАТОР ПРОГРЕСИВНОЇ НЕДОСТАТОЧНОСТІ ПОЧКИ?

Вже давно припускають, що первинне захворювання нирок може пояснити всі ці висновки таким чином, що спостережуване підвищення АТ буде вторинним. 24,25 Сімейна агрегація гіпертонічного нефросклерозу широко поширена по всій території Сполучених Штатів, і родичі пацієнтів з гіпертонічним нефросклерозом часто мають різні захворювання нирок, включаючи неуточнений хронічний гломерулонефрит, FSGS, вовчаковий нефрит та ВІЛ-асоційовану нефропатію (ВІЛАН). 26

Чому ж тоді назва «гіпертонічна хвороба нирок» закріпилася на всі ці роки? Щоб переконати епідеміологів та тих, хто зацікавлений у першості гіпертонії, що високий АТ може бути наслідком хвороби нирок - що гіпертонічна хвороба нирок є невідповідною назвою для цього загального стану - слід було б виявити основні гени сприйнятливості, пов'язані зі структурною нирковою структурою зміни у афроамериканців, які позначаються як такі, що мають гіпертонічний нефросклероз.

МОЛЕКУЛЯРНІ ГЕНЕТИЧНІ АНАЛІЗИ В НЕДІАБЕТИЧНІЙ НЕФРОПАТІЇ

Як і при гіпертонічному нефросклерозі, у афроамериканців частіше розвиваються нефротичні та нефротичні форми ФСГС порівняно з білими особами. 27,28 Аутосомно-домінантні, стійкі до стероїдів форми FSGS спричинені α-актиніном-4 та перехідними поліморфізмами гена 6-катіонного потенціалу рецепторного каналу, тоді як аутосомно-рецесивний гломерулосклероз викликаний поліморфізмами подоцину (NPHS2) та нефрину (NPHS1). 29,30 Біопсія нирок у пацієнтів з клінічно діагностованим гіпертонічним нефросклерозом часто виявляє ФСГС, але ця сутність відносно не помічається як спільний фактор, що сприяє гіпертонічному нефросклерозу. 22,24 Незвичайні варіанти генів подоцину та пухлини Вілмса (WT1) вносять незначний внесок у спорадичні випадки гіпертонічного нефросклерозу та FSGS у афроамериканців, але ці варіанти не є основними причинами. 31,32

Поліморфізм гена-кандидата, важливого для функції симпатичної нервової системи, пов'язаного з гіпертонією, пов'язаний з гіпертонічним нефросклерозом у деяких афроамериканських пацієнтів. 33 О'Коннор та ін. 34 оцінювали роль хромограніну А (CHGA) у сприйнятливості до високого АТ при захворюваннях нирок. Поліморфізм генів CHGA був пов'язаний з гіпертонічним нефросклерозом у афроамериканців з Лос-Анджелеса, з підтвердженням у пацієнтів з південного сходу США. 33 Таким чином, CHGA однозначно сприяє захворюванню підгрупи пацієнтів з ХХН від гіпертонічного нефросклерозу.

Асоціації з CHGA, WT1 та NPHS2 здаються ймовірними, що кілька генів з відносно невеликим ефектом, ймовірно, беруть участь у гетерогенних, здавалося б, синдромах, які називаються гіпертонічним нефросклерозом та FSGS. В даний час було небагато основних «генетичних влучень» при поширених складних захворюваннях. Наприклад, варіанти гена TCF7L2 демонструють найсильнішу асоціацію з діабетом 2 типу, ефект, який спостерігається у багатьох етнічних груп. 35 Подвоєння ризику розвитку діабету 2 типу спостерігається у тих, хто гомозиготно впливає на алелі ризику TCF7L2. 36 Більше 15 інших реплікаційних генів також беруть участь у сприйнятливості до діабету 2 типу. 37

До цього часу здавалося, що гіпертонічний нефросклероз, ймовірно, матиме схожу кількість генів. Нирковий синдром FSGS врешті-решт забезпечив прорив для виявлення одного головного гена в тому, що часто клінічно неправильно позначали як гіпертонічний нефросклероз, але лише до того часу, поки не було застосовано нову аналітичну техніку картографування за допомогою нерівноваги між домішковою зв'язкою (MALD). 38 MALD є найбільш корисним при вивченні спадкових захворювань, які мають помітні етнічні відмінності у частоті захворювань. У ньому використовуються генетичні маркери, які розповсюджені по всьому геному і мають великі відмінності в частоті алелів між батьківськими популяціями. 39 Афро-американці - це змішане населення з великим відсотком африканських і меншою часткою європейських алелів. Оскільки афроамериканці розвивають ФСГС та гіпертонічний нефросклероз набагато частіше, ніж білі особини, очікувалося б, що ділянки геному, які демонструють надмірну частоту африканських предків у пацієнтів із цими загальними захворюваннями нирок, асоціюватимуться з різними ознаками захворювання.

Дослідження Коппа та співавт. і Kao et al. виявити потужний внесок одного гена в множинні ниркові синдроми зі значним розміром ефекту для того, що раніше вважалося складним захворюванням. Помітно нижча частота гаплотипу ризику MYH9 у європейських американців, порівняно з афроамериканцями, є потенційною причиною спостеріганих етнічних відмінностей у поширеності FSGS, гіпертонічного нефросклерозу та ВІЛ-інфекції. Ці результати підтверджують концепцію, що MYH9 асоціюється з кластеризацією різнорідних форм ESRD в афроамериканських сім'ях, що є незвичним спостереженням у європейських американців. 1

РОЗПОСТАВЛЕННЯ ТЕРМІНОЛОГІЇ "ГІПЕРТЕНЗІЙНА ХВОРОБА НИРКИ"

Чи виключена генетична асоціація гена, що кодує важкий ланцюг нем'язового міозину IIA, із асоційованою з гіпертонією ESRD, виключає основну роль високого АТ у причинно-наслідкових зв'язках? Ні, оскільки гіпертонічний нефросклероз є однозначно гетерогенним розладом, і гіпертонія може бути одним із чинників гломерулосклерозу у генетично сприйнятливих людей. Гіпертонічний нефросклероз часто неправильно діагностується, і, ймовірно, включає випадки захворювань клубочків як FSGS, так і не FSGS, а також нерозпізнану злоякісну гіпертензію, стеноз ниркової артерії або синдром холестеринової емболії. Крім того, не всі особи, які страждають на гіпертонічний нефросклероз, матимуть асоційований гаплотип MYH9; однак у більшості гіпертонічних афроамериканських пацієнтів із ХХН та низьким рівнем протеїнурії спостерігається сегментарний або глобальний гломерулосклероз при біопсії нирок. Первинні FSGS та HIVAN тісно пов'язані з геном MYH9. Цікаво, що мутації MYH9 пов’язані з низкою гігантських розладів тромбоцитів та не повністю проникаючими клубочковими захворюваннями. 41,42

Важливі уроки з цієї історії успіху включають значення діагностики тканин для характеристики погано описаних синдромів, таких як гіпертонічний нефросклероз, та важливість зосередження уваги мультидисциплінарних дослідницьких груп, що мають досвід у клінічній нефрології, молекулярній та статистичній генетиці, та клітинній біології на складних клінічних проблемах. Здається, час поховати застарілий термін "асоційована з гіпертонією хвороба нирок". Можливо, “асоційована з MYH9 нефропатія” чи “СНГА-асоційована нефропатія” краще допоможуть пацієнтам у цю нову еру персоналізованої медицини. Гіпертонічний нефросклероз ... нехай ви спочинете спокійно.