Бортезоміб у комбінації з коригуваною дозою EPOCH для лікування плазмобластної лімфоми

Відділ гематологічних злоякісних утворень, Інститут раку Дани-Фарбер, Гарвардська медична школа, Бостон, Массачусетс, США

Листування: Хорхе Дж. Кастільо, доктор медичних наук, Відділ гематологічних злоякісних утворень, Інститут раку Дани-Фарбер, Гарвардська медична школа, 450 Brookline Ave, M221, Бостон, Массачусетс 02215, США.

Відділ гематології та онкології, лікарня Міріам, медична школа Уоррена Альперта, Університет Брауна, Провіденс, РІ, США

Програма з жіночої онкології, лікарні для жінок та немовлят, Медична школа Уоррена Альперта, Університет Браун, Провіденс, РІ, США

Листування: Хорхе Дж. Кастільо, доктор медичних наук, Відділ гематологічних злоякісних утворень, Інститут раку Дана-Фарбер, Гарвардська медична школа, 450 Brookline Ave, M221, Бостон, Массачусетс 02215, США.

Резюме

Плазмабластична лімфома (PBL) - це рідкісна та агресивна CD20-негативна лімфома. Незважаючи на вдосконалення біології, що лежить в основі PBL, це все ще представляє проблему з діагностичної та терапевтичної точок зору для патологів та клініцистів. PBL характеризується високими показниками рецидивів та короткою медіаною виживаності при стандартних підходах. Тут ми повідомляємо про використання комбінації бортезомібу та інфузійного етопозиду, преднізолону, вінкристину, циклофосфаміду та доксорубіцину (V ‐ EPOCH) у трьох пацієнтів з PBL; двоє були ВІЛ-позитивними, а один ВІЛ-негативним. Всі троє пацієнтів отримали тривалу повну відповідь на V-EPOCH із часом виживання 24, 18 та 12 місяців відповідно.

Плазмабластична лімфома (PBL) - рідкісний, агресивний CD20-негативний варіант дифузної великої B-клітинної лімфоми (DLBCL), який спочатку був описаний у ротовій порожнині хворих на вірус імунодефіциту людини (ВІЛ) (Delecluse та ін, 1997). Зовсім недавно PBL реєструвались у інших осіб із імунодепресантами, таких як пацієнти з трансплантацією твердих органів, а також імунокомпетентні пацієнти (Моршио та ін, 2014). Незалежно від імунного статусу, схоже, існує зв'язок між PBL, EBV-інфекцією та MYC аберації генів (Castillo & Reagan, 2011). Патологічно PBL характеризується відсутністю експресії CD20 та експресії маркерів плазматичних клітин, таких як CD38 та MUM ‐ 1/IRF ‐ 4, з високим індексом проліферації (Stein та ін, 2008). Клітиною, з якої походить PBL, є плазмобласт, активована В-клітина в процесі плазмоцитарної диференціації, але яка ще не стала плазматичною клітиною у стані спокою. Прогноз PBL рівномірно поганий при використанні традиційних схем хіміотерапії із загальним часом виживання (ОС) приблизно 12 місяців (Castillo та ін, 2012). Тут ми представляємо наш досвід із трьома пацієнтами з PBL, які отримували комбінацію бортезомібу та регульованої дози EPOCH (етопозид, доксорубіцин та вінкристин, а також болюсний циклофосфамід та преднізон).

Пацієнт 3 - 66-річний гастроентеролог чоловічої статі з анамнезом дивертикуліту, який пройшов 2-тижневий курс погіршення болю в животі в лівому нижньому квадранті, гематохезії та запору. Після невдалого випробування антибіотиків пацієнт вирішив здійснити самостійний розмах і виявив 5-сантиметрову необструктивну (75% стеноз) сигмовидну масу, розташовану в 25 см від анального краю. Не було лихоманки, нічного потіння та втрати ваги. Статус результативності становив ECOG 0. Сканування КТ не виявило додаткових областей залучення. Пацієнт пройшов ліву геміколектомію від згинання селезінки до ректосигмоїдного з’єднання. Патологічне дослідження маси та шести з 21 лімфатичних вузлів виявило дифузне залучення великих клітин з круглими ядрами. Злоякісні клітини були негативними щодо CD19 та CD20, але позитивними для CD138 та MUM ‐ 1/IRF ‐ 4. Експресія KI ‐ 67 була> 90%. MYC експресувався в 15% злоякісних клітин. ІФА на ВІЛ була негативною, а кістковий мозок не брав участі. Остаточним діагнозом була PBL II стадії у ВІЛ-негативної, в іншому випадку імунокомпетентної особи. ПЕТ/КТ, виконані після операції, але до початку терапії не показали областей підвищеної авідності до FDG.

Кожному пацієнтові було призначено коригування дози EPOCH у комбінації з бортезомібом у дозі 1,3 мг/м 2, введену підшкірно (SQ) в дні 1, 4, 8 та 11 на 21-денному циклі (V-EPOCH). Підтримуюча терапія полягала в щоденному прийомі ацикловіру 400 мг перорально двічі на день або валацикловіру 1000 мг перорально один раз на день для профілактики опоясувального герпесу, триметоприму подвійної сили/сульфаметоксазолу один раз на день тричі на тиждень або дапсону 100 мг перорально один раз на день протягом Pneumocystis carinii профілактика та пегфілграстим 6 мг SQ на 6 день V-EPOCH. Інтратекальний ліпосомний цитарабін по 50 мг вводили на 2-й день кожного циклу. До інтратекальної ін’єкції було отримано 5–10 куб.см ліквору та подано на аналіз проточної цитометрії.

Тут ми повідомляємо про трьох пацієнтів з патологічним діагнозом PBL, двох ВІЛ-позитивних пацієнтів та одного ВІЛ-негативного, мабуть, імунокомпетентного пацієнта, які отримували лікування передньою лінією V-EPOCH. Пацієнти досягли повної відповіді і залишаються вільними від хвороб після завершення терапії з відносно прийнятною короткочасною токсичністю, але без довготривалої токсичності. З огляду на погані результати PBL зі стандартними СНОР (циклофосфамід, доксорубіцин, вінкристин та преднізон), рекомендація Національної всеосяжної онкологічної мережі висловлюється на користь більш інтенсивних методів терапії, таких як EPOCH (Вільсон) та ін, 2008). Інфузійний EPOCH є розумним варіантом у пацієнтів з агресивними лімфомами з ВІЛ-інфекцією або без неї. У недавньому зведеному аналізі понад 1500 пацієнтів з ВІЛ-інфекцією використання інфузійних EPOCH виявилось пов'язаним із кращими результатами (Barta та ін, 2012). В даний час Група В раку та лейкемії в рандомізованому контрольованому дослідженні вивчає ритуксимаб у поєднанні з CHOP або EPOCH у пацієнтів з DLBCL із вбудованим молекулярним профілюванням (NCT00118209). Крім того, Національний інститут раку проводить оцінку EPOCH у пацієнтів з позитивною до MYC DLBCL, на яку також мають право пацієнти з PBL (NCT01092182).

Інгібітор протеасоми бортезоміб продемонстрував свою високу активність при мієломі, для чого він схвалений у Європі та США. Бортезоміб продемонстрував доклінічну та клінічну активність в інших CD20-негативних лімфомах, таких як первинна випотна лімфома (An та ін, 2004; Саросієк та ін, 2010). Бортезоміб також продемонстрував ефективність саме у пацієнтів з активованим або пост-зародковим центром B-клітинної DLBCL (Dunleavy та ін, 2009), обґрунтувавши його використання в PBL. У минулих звітах цитуються перехідні реакції, що застосовують інгібітор протеасоми бортезоміб як окремо, так і в поєднанні з хіміотерапією у хворих на PBL із рецидивом захворювання (Bibas та ін, 2010 р .; Цао та ін, 2014; Ян та ін, 2014). Ми вважаємо, що схема V-EPOCH надає можливість поліпшити результати пацієнтів з PBL, у яких вкрай необхідна розробка більш ефективних методів лікування.

На закінчення ми представляємо звіт про використання V-EPOCH у пацієнтів з PBL. Ця комбінація показала ефективність та відносно прийнятний профіль токсичності. Наше дослідження несе очевидні обмеження, такі як його ретроспективний дизайн та малий обсяг вибірки, але нехай це послужить потенційною платформою для розробки багатоінституційних проспективних терапевтичних досліджень, спрямованих на позитивний вплив на результати пацієнтів із CD20-негативними лімфомами, які малоймовірні отримати користь від додавання моноклональних антитіл проти CD20 до хіміотерапії.

Подяка

JJC розробив дослідження. JJC, JLR, WMS та ESW надавали медичну допомогу пацієнтам. JJC та JLR написали рукопис.

Розкриття інформації

Автори не мають конфлікту інтересів для розголошення.