Аналоги та метаболіти гормонів щитовидної залози: нові застосування для старого гормону?

Значне хвилювання викликало 79-те щорічне засідання Американської асоціації щитовидної залози розвитком використання природних метаболітів йодтироніну як потенційних фармакологічних засобів. Крім того, були представлені нові клінічні дані про вплив хімічних аналогів гормонів щитовидної залози на лікування гіперліпідемії.

Основним доповідачем був д-р Томас Скенлан з Орегонського університету охорони здоров’я та науки, який розглянув ефекти природного метаболіту 3-йодтиронаміну Т4 (T1AM), який генерується з Т4 шляхом декарбоксилювання бічного ланцюга аланіну та часткової деіодизації кільця конструкцій. Доктор Скенлан та його колеги показали, що як T1AM, так і його повністю деіодиноване похідне, T0AM, мають кілька гострих та драматичних фізіологічних ефектів, які зовсім не такі, як можна очікувати від метаболітів T4. T1AM є агоністом, який може активувати пов'язаний з амінами рецептор 1, рецептор, пов'язаний з G-білком, експресований у багатьох різних тканинах, включаючи серце. T1AM також може зв'язуватися з α2-адренергічним рецептором. Ін'єкція T1AM мишам викликає глибоку брадикардію та гіпотермію протягом декількох хвилин і призводить до дозозалежних негативних інотропних та хронотропних ефектів на серце. Ці ефекти можна відтворити в ізольованих, перфузійних серцевих препаратах. T1AM був ідентифікований за допомогою рідинної хроматографії – тандемної мас-спектрометрії в ряді тканин і рідин ссавців, включаючи центральну нервову систему та сироватку.

“. хімічні аналоги гормону щитовидної залози можуть бути розроблені для створення бажаного ефекту, такого як придушення рівня холестерину ЛПНЩ. "

Потенційне терапевтичне застосування T1AM або T0AM було продемонстровано на експериментальній моделі мишей з пошкодженням інсульту. Введення будь-якого з цих метаболітів у фармакологічних дозах індукує переохолодження та зменшує розмір інфаркту, якщо його дають незадовго до або під час пошкодження. Це спостереження можна пояснити швидким зниженням споживання кисню та температури тіла, яке відбувається у гризунів, які отримують ці сполуки. Хоча ці дані все ще є попередніми, видається ймовірним багато додаткових подій у цій швидко прогресуючій галузі, яка спрямована на використання фармакологічних застосувань Т1АМ або інших природних метаболітів Т4.

Нові клінічні дані про вплив аналогів гормонів щитовидної залози, які націлені на рецептор гормону щитовидної залози β в печінці, також були розглянуті д-ром Полом Ладенсоном з Медичної школи університету Джона Гопкінса. Один засіб, епротиром (KB2115), давали здоровим добровольцям протягом 2 тижнів; жодних побічних ефектів на серцеву функцію не повідомлялося, але у пролікованих осіб спостерігалося значне зниження рівня загального холестерину та холестерину ЛПНЩ. Це зниження відбулося, незважаючи на невелике одночасне зниження рівня загального Т4 та вільного Т4 у сироватці крові, мабуть, в результаті помірного придушення ТТГ зворотним зв'язком епротиромом. Втрати ваги та зміни швидкості метаболізму не спостерігалося. Ці попередні результати дозволяють припустити, що хімічні аналоги гормонів щитовидної залози можуть бути сконструйовані для створення бажаного ефекту, такого як придушення рівня холестерину ЛПНЩ, не викликаючи системного тиреотоксикозу.

Ці цікаві результати з епротиромом та T1AM дають нам унікальне уявлення про швидку область виявлення наркотиків. Розробка синтетичних аналогів гормонів щитовидної залози, які націлені на специфічні рецептори та/або тканини, з одного боку, а також вивчення альтернативних механізмів дії гормону щитовидної залози та його метаболітів, з іншого, може призвести до відкриття нових класів корисних фармакотерапевтичних засобів.

Інформація про автора

Приналежності

П. Р. Ларсен - головний редактор клінічної практики природи "Ендокринологія та метаболізм".