Зонд ADME та гіпотези тестування: ШЛЯХ, що перевищує кліренс in vitro – in vivo кореляції при ранньому виявленні наркотиків

  • Повна стаття
  • Цифри та дані
  • Список літератури
  • Цитати
  • Метрики
  • Передруки та дозволи
  • Отримати доступ /doi/full/10.1517/17425255.2012.695346?needAccess=true

Вступ: В пробірці метаболічне профілювання цитохрому P450 (CYP450) широко проводиться для оптимізації властивостей препарату. Проте, в природних умовах кліренс половини всіх нових хімічних речовин (NCE) залишається погано передбачуваним метаболізмом CYP450, заснованим на фармакокінетичних даних щурів Novartis. Звичайний шлях до освітлення ключових драйверів в природних умовах Кліренс поза печінковим метаболізмом часто є процесом елімінації, трудомісткою, а часом і ресурсоємною практикою. Більш спритна та ефективна діагностика кліренсу лікарських засобів необхідна для підтримки сьогоднішньої оптимізації хімії.

зондуйте

Сфери охоплення: Ця стаття огляди in vitro – in vivo аналіз кореляції кліренсу (IVIVC) на наркотики та НЗЕ, включаючи in silico аванси, в пробірці можливості для характеристики характеристик та дозволів для правильної інтерпретації даних про заборону. Потенційні механізми недооцінки та завищення в природних умовах оформлення, отримане від в пробірці розглядаються підходи. Стаття пропонує уявлення про практичний PATH (зонд ADME та тестові гіпотези) для аналізу даних виявлення, який може збагатити розробку IVIVC та направити більш ефективне використання набору інструментів ADME-PK.

Висновок експерта: В пробірці вимірювання стабільності печінки CYP450 залишаються найбільш практичним способом сортування для високих метаболічних зобов'язань. Очищення - це складний процес, що включає безліч механізмів, і багато факторів, як правило, не враховуються при рутинному кореляційному аналізі. Рівноважне зв’язування з білками, внутрішня проникність та іонізація можуть дати розуміння обмеженого розподілу кліренсу. Крім того, гідрофобний характер та взаємодія транспортера можуть бути цінними для діагностики домінантних шляхів очищення. Очікується, що інтегрований підхід ADME до опитування про дозвіл допоможе уточнити in vitro – in silico стратегії, що керують лікарською хімією.

Подяки

Автори спеціально визнають P Nguyen, B Snodgrass і C Boiselle за покоління в пробірці дані щодо дозволу та для цінного обговорення. Автори також визнають глобальних колег Novartis MAP та ADME за внесок у високу якість в природних умовах і в пробірці механістичні дослідження, які дозволили проводити допит щодо дозволу. Зусилля ІТ-відділу Інституту біомедичних досліджень Novartis підтримали більшу частину цього аналізу, і їх внесок дуже цінується.