Вплив куріння, індексу маси тіла та інших факторів на профілактичний вплив нестероїдних протизапальних препаратів на ризик колоректального раку

Анотація

Вступ

Колоректальний рак є одним із найпоширеніших і смертельних видів раку у світі. Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗЗ), включаючи аспірин та нонаспіринові НПЗЗ, постійно спостерігаються як захисні проти колоректального раку (1, 2). Встановлено, що тривале застосування аспірину значно знижує частоту розвитку колоректального раку на 24%, а користь зростає із збільшенням тривалості лікування на основі 20-річного спостереження за п’ятьма рандомізованими дослідженнями (1). Про подібну асоціацію також повідомлялося в мета-аналізі спостережних досліджень (2). Незважаючи на перспективні хіміопрофілактичні ефекти, аспірин рекомендується застосовувати лише для профілактики серцево-судинних захворювань та раку прямої кишки у тих, хто має високий ризик серцево-судинних захворювань; не існує загальної рекомендації національної організації через побоювання щодо шлунково-кишкової кровотечі (3).

Основним хіміопрофілактичним механізмом НПЗЗ є пригнічення активності циклооксигенази-2 (ЦОГ-2) та подальше утворення простагландину Е2 (PGE2; посилання 4). Аспірин також інгібує онкогенний шлях Wnt/β-катеніну (5, 6) та сигнальний шлях ERK (7). Крім того, НПЗЗ можуть частково функціонувати через сигнальний шлях NFκB (8) та сигнальний шлях PI3K (9) при колоректальному канцерогенезі. Також пропонуються інші шляхи, пов'язані з факторами транскрипції, проліферацією клітин та апоптозом (10).

Наскільки нам відомо, жодної підгрупи населення, яка стратифікована за способами життя чи дієтичними факторами ризику, не було постійно виявлено, які б мали значно вищу користь від використання НПЗЗ аспірину або нонаспірину. Більшість попередніх досліджень не мали достатньої сили для виявлення статистично значущих відмінностей між підгрупами населення. Таким чином, ми прагнули оцінити можливий ефект модифікації інших факторів ризику раку прямої кишки на асоціації регулярного вживання будь-яких НПЗЗ, аспірину та нонаспірину НПЗЗ з ризиком розвитку раку прямої кишки за допомогою досліджень великого міжнародного консорціуму.

Матеріали і методи

Учасники дослідження

Учасниками дослідження були представники Консорціуму генетики та епідеміології колоректального раку (GECCO) та Сімейного реєстру раків товстої кишки (CCFR), міжнародного співробітництва, що включає 12 досліджень з контролю за випадками захворювання та когортних досліджень з Північної Америки та Європи (25). Включені дослідження наведені в таблиці 1, а деталі описані раніше (9). Коротше кажучи, ми використали дані 7 вкладених досліджень контролю випадків у потенційних когортах [Дослідження з питань охорони здоров’я (HPFS); Багатоетнічне когортне дослідження (MEC); Дослідження здоров’я медсестер (NHS); Дослідження здоров’я лікаря (PHS); Скринінг-дослідження на рак простати, легенів, колоректального та яєчників (PLCO); VITamins And Lifestyle Study (VITAL); Ініціатива охорони здоров’я жінок (WHI)] та 5 досліджень, пов’язаних із контролем випадків [Оцінка ризику колоректальних пухлин у Канаді (ARCTIC); Гавайські колоректальні дослідження раку 2 і 3 (Коло2 і 3); Darmkrebs: Chancen der Verhutüng durch Screening (DACHS); Опитування щодо дієти, активності та способу життя (DALS); та дослідження гормонів у постменопаузі (ПМГ)]. Усі учасники дали письмову інформовану згоду, а дослідження схвалили відповідні інституційні комісії з розгляду. Дослідження проводились відповідно до Гельсінської декларації.

Визначення регулярного використання НПЗЗ серед досліджень-учасників

Кожне дослідження виявляло випадки інвазивного захворювання на рак прямої кишки (Міжнародна класифікація захворювань за онкологічним кодексом 18.0–18.9, 19.9 та 20.9), підтверджене медичною картою, звітом про патологію або свідоцтвом про смерть. Вік при встановленні діагнозу, підсайти раку та стадії були отримані з медичних карт та реєстрів. Контролі були особами, які не мали в анамнезі колоректального раку на момент відбору, і вони були відібрані на підставі прийнятності дослідження та критеріїв відповідності (переважно статі та віку; а також статусу куріння для PHS).

Учасники повідомляли, що члени інших расових/етнічних груп, крім білих, були виключені, а європейське походження підтверджено за допомогою аналізу основних компонентів (26). Учасники, у яких відсутня інформація про вживання НПЗЗ як аспірину, так і нонаспірину, були виключені. Всього до аналізу було включено 11894 випадки колоректальної та 15999 контрольної групи.

Оцінка використання НПЗЗ та коваріати

Демографічні показники та вплив навколишнього середовища самостійно повідомлялися під час особистого співбесіди або шляхом структурованих самостійних опитувальників на основі кожного дослідження, що брало участь. Була застосована багатоступенева ітеративна процедура узгодження даних, яка узгоджувала унікальні протоколи та інструменти збору даних кожного дослідження (27). Були проведені численні перевірки контролю якості, і зовнішні значення змінних були усічені до мінімального чи максимального значення встановленого діапазону для кожної змінної. Змінні були об’єднані в єдиний набір даних із загальним визначенням, стандартизованим кодуванням та стандартизованими допустимими значеннями.

Що стосується основних змінних експозиції (регулярне вживання будь-яких НПЗЗ, аспірину та ненаспірину НПЗЗ), ми намагаємось визначити як частоту, так і тривалість використання для визначення регулярного вживання. Визначення регулярного вживання аспірину та/або нонаспірину НПЗЗ використовувались замість ідентичного визначення через варіативність питань у різних дослідженнях (Таблиця 1). Застосування аспірину включало як низькі дози аспірину (81 мг), так і звичайний або надміцний аспірин (≥325 мг). На основі кожного дослідження використання НСПЗП, що не належать до носпірину, включало ібупрофен, напроксен або інші знеболюючі засоби. Регулярне вживання будь-яких НПЗЗ визначалося як регулярне вживання НПЗЗ як аспірину, так і нонаспірину.

Також було встановлено та узгоджено апріорний список потенційних перешкод, включаючи дослідження, вік, стать, освіту, ІМТ, куріння, фізичну активність, сімейний анамнез колоректального раку першого ступеня, історію ендоскопії, діабет та використання ПМГ у жінок. Вік визначався як вік на момент встановлення діагнозу для випадків та вік на момент відбору для контролю. Дієтичні коваріати були встановлені за допомогою опитувальників частоти їжі, включаючи вживання алкоголю (непитущий, 1–28 г/день і> 28 г/день), фруктів, овочів, харчових волокон, червоного м’яса, обробленого м’яса та загальної енергії та загальної кількості (дієта плюс додаткові) споживання кальцію та фолатів. Квартилі, що стосуються статі та досліджень, були створені для куріння, фізичної активності та усіх харчових змінних, крім алкоголю. Для досліджень з інформацією про дієту в категоріях, які не дозволяли перетворення в квартилі, використовувались бінарні змінні, визначені медіанами, специфічними для статевого дослідження. Для цих досліджень двійкова змінна була закодована як квартилі 2 і 3.

Статистичний аналіз

Статистичний аналіз проводився з використанням даних на індивідуальному рівні. Для кожного дослідження використовували логістичну регресію для оцінки коефіцієнтів шансів (OR) та відповідних 95% довірчих інтервалів (CI) для кожної змінної НПЗЗ (будь-яке використання НПЗЗ, застосування аспірину та нонаспірину НПЗП) шляхом порівняння звичайних користувачів та нерегулярних користувачів після коригування для коваріатів (як зазначено у виносках до таблиць). Індикатори використовувались для відсутніх коваріантів. Регулярне використання нонаспіринових НПЗЗ також було скориговано в аналізах на аспірин і навпаки. Оцінки для конкретного дослідження поєднувались, використовуючи модель з фіксованими ефектами, у зведені ОР та відповідні 95% ДІ. Неоднорідність у всіх дослідженнях оцінювали з використанням відсотка дисперсії (I 2) та перевіряли за допомогою тесту Кокрана Q (28).

Стратифіковані аналізи за підсайтами раку (проксимальна кишка, дистальний відділ товстої та прямої кишки) та стадії (місцеві, регіональні та віддалені) також проводились для зв'язку між регулярним вживанням НПЗЗ та ризиком колоректального раку. Випадки, характерні для конкретної ділянки або стадії, порівнювали з тією ж контрольною групою у стратифікованих аналізах; логістична регресія, обмежена випадками, була використана для перевірки неоднорідності. Значення АП 2), помірна/енергійна активність (години на тиждень), куріння (некурці та квартилі пакета років), вживання алкоголю (жодного, 1–28 г/день,> 28 г/день), прийом їжі (квартилі ) фруктів, овочів, червоного м’яса, переробленого м’яса та клітковини, загальне споживання енергії (квартилі), загальне (дієтичне та додаткове) споживання кальцію та фолатів (квартилі). Коваріати в квартилях коригуються як групові лінійні змінні в моделі. Лише для використання НПЗЗ аспірину або нонаспірину також було скориговано інший тип. Проміжні підсумки та загальні OR або 95% ДІ оцінюються за допомогою мета-аналізу з фіксованим ефектом. Оцінками, що використовують випадковий ефект, є будь-яке використання аспірину або НПЗЗ (A): АБО = 0,75 (0,67–0,85); використання аспірину (B): АБО = 0,79 (0,70–0,89); використання нонаспірину НПЗЗ (C.): АБО = 0,74 (0,64–0,86).

Взаємодія між регулярним вживанням НПЗЗ та демографічними та факторами життя щодо ризику раку прямої кишки

Взаємодія між регулярним вживанням НПЗЗ та дієтичними факторами щодо ризику колоректального раку

Взаємодія між регулярним вживанням НПЗЗ та ІМТ/курінням стосовно раку прямої кишки за статтю

Оскільки існували суттєві відмінності в основних асоціаціях використання НПЗЗ щодо ризику колоректального раку між дослідженнями випадків контролю та когортними дослідженнями (рис. 1), ми оцінили, чи відрізняється модифікація ефекту куріння та ІМТ залежно від типу дослідження. Умови взаємодії куріння та аспірину були майже однаковими для контролю випадків (взаємодія OR, 1,08; 95% ДІ, 0,97-1,21) та когортних досліджень (взаємодія OR, 1,07; 95% ДІ, 0,98-1,18; неоднорідність групи P = 0,95). Подібним чином умови взаємодії ІМТ та будь-яких НПЗЗ були подібними для випадків контролю (взаємодія АБО, 1,12; 95% ДІ, 0,94-1,34) та когортних досліджень (взаємодія АБО, 1,09; 95% ДІ, 0,95-1,26; між дослідженнями Р неоднорідність = 0,82). Однак терміни взаємодії для ІМТ та вживання аспірину, як виявилося, відрізняються між випадком контролю (взаємодія АБО, 1,17; 95% ДІ, 1,03–1,33) та когортними дослідженнями (взаємодія АБО, 1,02; 95% ДІ, 0,92–1,12; між гетерогенність групи Р = 0,085). Не спостерігали статистично значущих відмінностей у зв'язках між регулярним вживанням НПЗЗ та ризиком колоректального раку між підсайтами або стадіями раку (Додаткова таблиця S2).

Обговорення

Відповідно до даних рандомізованих клінічних випробувань та спостережних досліджень, регулярне вживання аспірину та/або нонаспірину нестероїдних протизапальних препаратів статистично значимо асоціювалося з меншим ризиком розвитку раку прямої кишки у цьому великому дослідженні консорціуму. Асоціація залишається статистично значущою серед майже всіх підгруп населення, стратифікованих іншими факторами ризику колоректального раку.

Механізми, за допомогою яких куріння змінює профілактичний вплив НПЗЗ на ризик колоректального раку, залишаються незрозумілими. Встановлено, що куріння сигарет сильніше пов'язане з колоректальними пухлинами, що виникають із нетрадиційних шляхів, таких як зазубрений поліпний шлях (30, 31). Встановлено, що статус куріння суттєво асоціюється з ризиком розвитку заглиблених поліпів у скринінговій популяції (32). Куріння також пов'язане з колоректальним раком, який, швидше за все, є позитивним для мікросателітної нестабільності (MSI) (19), що є ознакою зазубреного шляху поліпів (33). Спільний аналіз трьох рандомізованих досліджень для запобігання зазубрених поліпів показав, що вживання аспірину суттєво асоціювалося лише з меншим ризиком поліпів у правій товстій кишці, тоді як куріння асоціювалося з підвищеним ризиком поліпів у лівій товстій кишці (34), припускаючи, що аспірин а куріння може бути пов'язане з різними підсайтами пухлини. Крім того, раніше повідомлялося, що куріння суттєво асоціюється з підвищеним ризиком стійкості до аспірину (35), ймовірно, через гіперреактивність тромбоцитів, спричинену курінням (36). Ймовірно, що ефект аспірину залежить від різних шляхів канцерогенезу колоректальних пухлин серед курців і некурців.

Хоча асоціація НПЗЗ та колоректального раку була подібною у чоловіків та жінок, ми виявили, що взаємодія між аспірином та статусом куріння була статистично значущою лише серед чоловіків. Жодне попереднє дослідження не повідомляло про цю різницю між статями. У чоловіків кумулятивний рівень куріння був вищий, ніж у жінок (середнє значення - 29,7 пакетних років серед чоловіків; 24,1 пакетних років серед жінок), що дозволило збільшити вікно взаємодії між аспірином і курінням. Крім того, у нашому дослідженні було близько 20% жінок, які користувались ПМГ, і раніше було показано, що НПЗЗ асоціюються із зниженням ризику раку товстої кишки лише серед споживачів ПМГ, але не серед споживачів ПМГ (23), що також було запропоновано в нашій дослідження (табл. 2). Таким чином, різниця у статевій взаємодії між аспірином та курінням може також частково бути пов’язана із вживанням ПМГ серед жінок.

Наше дослідження припустило, що лише аспірин, а не нонаспіринові НПЗЗ, взаємодіють з ІМТ або курінням на ризик колоректального раку, що частково може бути пояснено унікальними механізмами дії аспірину, яких не поділяють інші НПЗЗ. Показано, що низькі дози аспірину асоціюються з меншим ризиком розвитку раку прямої кишки в рандомізованих дослідженнях, припускаючи, що антитромбоцитарний ефект аспірину також може відігравати певну роль у інгібуванні клітин колоректальної пухлини (1). Крім того, аспірин також може ацетилювати ЦОГ-2 для синтезу протипухлинного «аспіринового ліпоксину» (ATL), який є протизапальним та інгібує проліферацію клітин карциноми (44). Вироблення АТЛ аспірином також спостерігалося при низьких антитромбоцитарних дозах аспірину в невеликому дослідженні здорових людей (45).

Наше дослідження має кілька сильних сторін. По-перше, ми мали більший обсяг вибірки і, отже, більшу статистичну потужність для аналізу взаємодії, ніж попередні дослідження. По-друге, ми провели детальну оцінку більшості факторів ризику колоректального раку з усіх досліджень, що брали участь, що не було виявлено в попередніх мета-аналізах, що дозволило нам проводити систематичні аналізи щодо модифікації потенційного ефекту. Крім того, ми змогли скористатися потенційними змішувачами у всіх аналізах, тоді як мета-аналізи з використанням опублікованих даних мали обмежений контроль для змішування. Крім того, ми використовували ітеративний процес гармонізації всіх змінних середовища у всіх дослідженнях, що брали участь, щоб зменшити рівень неоднорідності та вплив вибіжних показників.

Наскільки нам відомо, це найбільше дослідження, яке систематично аналізує взаємодію між використанням НПЗЗ та іншими факторами ризику стосовно ризику колоректального раку. Регулярне використання НПЗЗ, включаючи як аспірин, так і нонаспірин, НПЗЗ було статистично значущим захистом від ризику колоректального раку майже у всіх підгрупах. Ми спостерігали сильніші зв'язки між аспірином та ризиком колоректального раку серед некурящих, ніж серед курців. Ми також виявили можливу взаємодію між будь-яким використанням НПЗЗ та ІМТ щодо ризику розвитку раку прямої кишки, в основному, зумовленим аспірином. Наші результати припустили, що аспірин може мати різний вплив на профілактику раку прямої кишки серед загальної популяції, залежно від інших факторів ризику раку прямої кишки. Сприятливий вплив використання аспірину на ризик колоректального раку, здається, послаблюється, а не посилюється серед тих, хто має більший ризик колоректального раку через ожиріння та сильне куріння, що робить малоймовірним, що ці групи отримають користь від використання аспірину для профілактики колоректальний рак. Наші результати вимагають подальшої оцінки як валідації спостережуваних взаємодій, так і оцінки ризику та користі використання аспірину в профілактиці колоректального раку.

Розкриття потенційного конфлікту інтересів

Жодного потенційного конфлікту інтересів не розкрито.

Внески авторів

Концепція та дизайн: X. Ван, Х. Бреннер, У. Пітерс, Е. Уайт

Розробка методології: У. Пітерс

Збір даних (надані тварини, придбані та керовані пацієнти, надані засоби тощо): А.Т. Чан, М.Л. Слаттері, Дж. Чанг-Клод, Дж. Д. Поттер, С. Галлінгер, Б. Каан, П.А. Ньюком, Р.Е. Шен, М. Гофмайстер, Х. Бреннер, Л. Ле Маршан, У. Пітерс, Е. Уайт

Аналіз та інтерпретація даних (наприклад, статистичний аналіз, біостатистика, обчислювальний аналіз): X. Ван, А.Т. Чан, Л. Хсу, Х. Бреннер, У. Пітерс, Е. Уайт

Написання, рецензування та/або перегляд рукопису: X. Ван, А.Т. Чан, М.Л. Слаттері, Дж. Чанг-Клод, Дж. Д. Поттер, Дж. Лампе, П.А. Ньюкомб, Н. Зубайр, Л. Хсу, Р.Е. Шон, М. Гофмайстер, Х. Бреннер, Л. Ле Маршан, У. Пітерс, Е. Уайт

Адміністративна, технічна або матеріальна підтримка (тобто звітування або організація даних, побудова баз даних): С. Галлінгер, П.А. Ньюкомб, М. Гофмайстер

Нагляд за дослідженням: М. Гофмайстер, Х. Бреннер, У. Пітерс, Е. Уайт

Інше (придбане фінансування даних): Б. Каан

Подяка

Автори також хотіли б подякувати усім, хто працює в Координаційному центрі GECCO за допомогу в об'єднанні даних та людей, які зробили можливим цей проект. Автори також відзначають Дінну Стеллінг, Марка Торнквіста, Грега Уорніка, Керолін Хаттер та членів команди Всеосяжного центру вдосконалення наукових стратегій (КОМПАС) при Центрі досліджень раку Фреда Хатчінсона за їх роботу з гармонізації набору епідеміологічних даних GECCO.