Вивільнюючий гормон росту пептид -2 (GHRP-2), як і грелін, збільшує споживання їжі у здорових чоловіків

Бландін Лаферрер

Центр досліджень ожиріння, лікарняний центр Рузвельта, 1090 Амстердам-авеню, Нью-Йорк, Нью-Йорк, 10025

Сінція Авраам

Центр досліджень ожиріння, лікарняний центр Рузвельта, 1090 Амстердам-авеню, Нью-Йорк, Нью-Йорк, 10025

Колін Д. Рассел

Центр досліджень ожиріння, лікарняний центр Рузвельта, 1090 Амстердам-авеню, Нью-Йорк, Нью-Йорк, 10025

Кирило Ю. Бауерс

Центр наук про здоров'я університету Тулейна, Новий Орлеан, Луїзіана 70112

Анотація

Вступ

Грелін, нещодавно виявлений пептид, який секретується ендокринними клітинами шлунка (1), викликав великий інтерес своїми подвійними ефектами. Цей ендогенний ліганд рецептора секретагогу гормону росту (GHS-R), який був клонований у 1996 р. (2), регулює вивільнення гормону росту (GH) (3). Також Грелін відіграє роль у регулюванні споживання їжі та енергетичного балансу. При введенні гризунам централізовано або периферично, грелін збільшує споживання їжі та масу тіла (4,5). Цікаво, що його вплив на споживання їжі не залежить від секреції GH (4,6-8) і, здається, опосередковується через нейрони NPY/пов'язаний з геном Агуті (AGRP) в дугоподібному ядрі гіпоталамуса (9,10). Нещодавно було показано, що периферичне введення греліну стимулює споживання їжі у худорлявих, здорових чоловіків і жінок (11) та у хворих на рак (12).

Дані свідчать про те, що циркулюючий грелін також пов’язаний із регулюванням прийому їжі. Рівень греліну зростає в очікуванні прийому їжі (13) і пригнічується прийомом їжі (13, 14), але основні механізми невідомі. Пригнічення греліну, пов’язане з прийомом їжі, пропорційне вмісту вуглеводів (СНО) в їжі, але, схоже, не пов’язане безпосередньо з глюкозою або інсуліном (14,15), хоча введення інсуліну зменшує вміст греліну (16).

Рівень греліну в сироватці крові змінюється залежно від енергетичного балансу. Рівні греліну підвищуються при анорексії (17) та знижуються при ожирінні (18). Таким чином, можливо, що грелін може бути важливим гравцем у поведінці споживання їжі, а також, можливо, при хронічному надмірному та недостатньому харчуванні (19). Через подвійну дію грелін може бути критичним гормональним сигналом харчового статусу до соматотропної осі, відіграючи певну роль у інтеграції енергетичного балансу з процесом росту (20).

Грелін недоступний для довготривалих досліджень на людях у США, однак синтетичний агоніст GHS-R GHRP-2 (DalaDßNalAlaTrpDPheLysNH2) доступний для клінічних досліджень. GHRP-2 належить до сімейства GHS, виявлених у 1980-х рр. Та детально вивчених щодо їх впливу на вивільнення GH (21). Незважаючи на дуже різну хімію природного греліну та синтетичного СГС, факти твердо і все більше підтверджують, що вони мають однакові біологічні дії. Як і грелін, СГС збільшують споживання їжі та масу тіла у гризунів (22). Показано, що GHRP-2 підвищує рейтинг апетиту у дітей із ідіопатичним GH, які хронічно лікуються оральним GHRP-2 (23).

Метою цього дослідження було дослідити, чи стимулює GHRP-2 споживання їжі у здорових людей. Подібно дослідженню Wren et al. (11), який використовував грелін, ми перевірили вплив короткочасної підшкірної (sc) інфузії GHRP-2 на споживання їжі під час їжі у формі "шведського столу".

Методи

Предмети

Сім худих чоловіків (вік 26,0 ± 1,6 року, ІМТ 21,5 ± 1,7 кг/м 2, маса жиру 14,4 ± 1,1% за антропометрією, вага стабільний, здоровий, без ліків, не палить, не дієтує, без розладів харчування), що брав участь у дослідженні. Організаційна комісія з огляду лікарні Святого Луки/Рузвельта затвердила протокол дослідження та отримала інформовану письмову згоду перед включенням у дослідження. і тестовий прийом їжі. Випробовувані мали оцінювати вподобання їжі в середньому "5" або більше (за шкалою 0-7) і мали з'їдати щонайменше 2090 кДж під час пробного прийому їжі.

Вивчати дизайн

Аналізи

Концентрації GH в сироватці крові вимірювали в двох примірниках за допомогою радіоізотопного набору для кількісного визначення рівня HGH від Інституту діагностики Нікольса (Сан-Хуан, Каліфорнія). Чутливість аналізу становила 0,2 мкг/л, а медіана коефіцієнтів варіації внутрішньо- та міжвипробувань становила 2,9% та 7,5% відповідно. Рівні кортизолу в сироватці крові вимірювали за допомогою радіоімуноаналізу (набір від DSL, Webster, TX). Чутливість аналізу становила 0,11 нг/дл. Медіана варіації внутрішньо- та міжаналітичного дослідження становила 3,8% та 5,9% відповідно. Збір крові був неповним для одного суб'єкта, тому повідомляються дані про 6 суб'єктів.

Статистика

Порівняння між GHRP-2 та плацебо проводилось парним t-тестом для всіх змінних. Гормональну реакцію оцінювали як площу під кривою (AUC), виміряну трапецієподібним методом. Значення р 0,05 використовували для рівня значущості. Дані представлені як середнє значення ± SEM, якщо не вказано інше. Для статистичного аналізу використовували версію SPSS 11.5.

Результати

Індивідуальні зміни в споживанні енергії за допомогою "шведського столу", графік вставки показує середнє значення ± сем.

Рівні hGH значно зросли під час інфузії GHRP-2, досягнувши плато 36,4 ± 7,0 мкг/л через 60 хвилин після початку інфузії. Рівні GH були значно більш високими під час інфузії GHRP-2 (AUC 5550 ± 1090 мкг/л/240 хв проти 412 ± 161 мкг/л/240 хв, p = 0,003) (рис.2). Рівень кортизолу в сироватці крові тимчасово підвищувався при GHRP-2 порівняно з плацебо (результати не показані).

GHRP-2 (1 мкг/кг/год) та вливання сольового розчину починали через 0 хв, а сніданок подавали через 120 хв.

Обговорення

Це перші дані, які демонструють, що периферичне введення GHRP-2 збільшує споживання їжі у людей. Ефект GHRP-2 є потужним і спричинив збільшення споживання їжі у всіх випробовуваних. Суб'єкти повідомляли, що під час отримання GHRP-2 вони були голоднішими. Величина ефекту GHRP-2 на споживання їжі (+ 35%) порівнянна з ефектом греліну, який раніше збільшував споживання їжі на 28% у здорових осіб (11) та на 31% у хворих на рак (12). Вплив 1 мкг/кг/год GHRP-2 порівнянний із впливом греліну (5 пмоль/кг/хв) не тільки на споживання їжі, але й на викид ГР. У дослідженні Wren (5) (також у здорових худорлявих суб'єктів) грелін підвищував рівень ГР до подібних рівнів (близько 35 мкг/л). Отже, грелін або міметичний грелін GHRP-2 при периферичному введенні здатний викликати суттєві гострі зміни з однаковою величиною як рівня ГР, так і поведінки споживання їжі.

Як повідомлялося раніше (30), підшкірна інфузія GHRP-2 протягом 270 хвилин є безпечною. Відповідно, жодних несприятливих побічних ефектів не повідомлялося під час 30-денної постійної інфузії GHRP-2 (30) або 12-місячного перорального введення препарату дітям (23).

Два дослідження показали, що хронічне введення GHRP-2 дітям низького зросту з різним ступенем дефіциту GH викликає стійке збільшення швидкості лінійного зростання (23,31). Це свідчить про можливість того, що гострий ефект GHRP-2 на споживання їжі, який спостерігався в нашому дослідженні, може призвести до стану позитивного енергетичного балансу, якщо GHRP-2 вводили хронічно. Ретельно розроблені та оптимізовані хронічні дослідження, включаючи детальний склад тіла та моніторинг споживання їжі, допоможуть продемонструвати довгострокові наслідки СГС на споживання їжі та масу тіла. Незважаючи на те, що GHRP-2 суттєво підвищував рівень гормону росту, судячи з результатів одного лише rhGH, навряд чи це підвищення рівня гормону росту відповідає за гострі зміни в споживанні їжі в цьому дослідженні. Крім того, гіпоталамусовий шлях та механізм, за допомогою яких GHS (и) посилюють споживання їжі, суттєво відрізняються від тих, за допомогою яких GHS (s) посилюють секрецію GH (4,7,33,34). Крім того, стимулювання прийому їжі греліном або GHS зберігається у щурів із дефіцитом GH (10).

У більшості опублікованих дотепер звітів біологічно активну молекулу греліну не вимірювали в плазмі людини і вводили великі фармакологічні, а не фізіологічні дози греліну. Інші відповідні цілі в майбутньому для кращого розуміння фізіології та патофізіології системи греліну у людей потребуватимуть більш конкретних і частих вимірювань рівня греліну в плазмі крові, а також визначення того, наскільки фармакологічні та фізіологічні дії греліну паралельні між собою. GHRP-2, як і грелін, є корисним інструментом для клінічних досліджень, який допомагає зрозуміти складність регулювання поведінки споживання їжі у людей.

Подяка

NIH DK 02572-01 та GCRC RR 00645 та 05096, ORC 26687. Ми дякуємо MINIMED за надання нам інфузійного насоса та всіх матеріалів насоса.

Інформація про учасника

Бландін Лаферрер, Центр досліджень ожиріння, лікарняний центр Сент-Лука, Центр лікарні Рузвельта, 1090 Амстердам-авеню, Нью-Йорк, Нью-Йорк, 10025.

Синтія Абрахам, Центр досліджень ожиріння, лікарняний центр Сент-Лука, Центр лікарні Рузвельта, 1090 Амстердам-авеню, Нью-Йорк, Нью-Йорк, 10025.

Колін Д. Рассел, Центр досліджень ожиріння, лікарняний центр Сент-Лука, лікарня Рузвельта, 1090 Амстердам-авеню, Нью-Йорк, Нью-Йорк, 10025.

Сіріл Ю. Бауерс, Центр наук про здоров'я університету Тулейна, Новий Орлеан, Луїзіана 70112.