Таємниця розгадана: чому турецька сім’я ходить на четвереньках

Турецька сім'я страждає від рідкісного розладу, який змушує їх ходити на четвереньках. Датські вчені виявили, як працює хвороба, і одночасно розгадали давню наукову таємницю.

У Туреччині ціла сім'я ходить на четвереньках, бо страждає від рідкісного синдрому, який вражає центри малого мозку, які контролюють баланс. Так, це може звучати смішно, але це справжня річ .

Вчені з Орхуського університету (Данія) нарешті знайшли біологічну причину розладу сім’ї - в медичних термінах це називається церебелярна атаксія, розумова відсталість та синдром дисбалансу або просто CAMRQ.

Дослідження показує, як надзвичайно рідкісна мутація заважає білкам правильно розподіляти молекули жиру в клітинах.

Це призводить до дефектів нервових клітин, пошкодження мозку та втрати рівноваги, а це означає, що турецька сім'я змушена користуватися і руками, і ногами, щоб ходити, щоб не втратити рівновагу і не впасти.

Датські дослідження насправді є науковим проривом стосовно нашого розуміння способів організації клітин.

«Дослідники вже давно задаються питанням, як відносно малі білки здатні переміщати великі молекули жиру в клітинних мембранах. Ми називаємо це "проблемою гігантського субстрату" ", - говорить доктор медицини Анна Ліндельов Вестергаард з кафедри біомедицини в Орхуському університеті.

"Наше дослідження показує, як малі молекули управляють цим, і покращує наше розуміння способів дії ряду захворювань", - каже вона.

Нещодавно дослідження було опубліковане в науковому журналі PNAS.

Як працює клітинна мембрана

Клітинні мембрани складаються з шару за шаром дрібних молекул жиру, званих ліпідами, які мають «голову» та «хвіст».

Усередині клітинної мембрани ліпіди повернені головами, спрямованими або до центру клітини, або до зовнішньої сторони, а хвости один до одного. Отже, поверхня клітинної мембрани складається довгим рядом головок ліпідів поруч. Це відоме як ліпідний бішар.

До цього ліпідного бішару прив’язаний довгий ряд білків, які транспортують речі всередину та поза клітиною, наприклад натрієво-калієвий насос та кальцієвий насос.
Клітинна мембрана також містить білки, звані фліпазами, які піклуються про ліпідний бішар. На цьому орієнтувалася датська дослідницька група.

Фліппази організовують клітинну мембрану і переміщують певні ліпіди навколо, переконуючись, що деякі розміщені всередині клітинної мембрани, а інші - зовні.

Якщо цього не трапиться, вся камера може перестати працювати - як це відбувається з турецькою родиною.

3D-модель виявила функцію

В організмі людини існує 36 молекулярних насосів.

Одним з них є натрієво-калієвий насос, який був відкритий датським дослідником Йенсом Крістіаном Ску і отримав йому Нобелівську премію.

14 з 36 насосів є фліппазами.

Фліппази беруть участь у ряді клітинних функцій.

Одним з них є забезпечення нерівномірного розподілу ліпідів, забезпечення гнучкості клітинної мембрани.

Ця функція відіграє важливу роль у поділі клітин, розвитку ембріона та секреції гормонів.

У данському дослідженні дослідники виявили, як маленькі фліппази здатні переносити ліпіди, набагато більші за них, з одного боку мембрани на інший.

Вони зробили це, скопіювавши мутацію, яка створила дефект у турецькій родині. Мутація є помилкою однієї амінокислоти в певній фліппазі, відомій як ATP8A2.

Відтворивши мутацію в культурі клітин у лабораторії, дослідники могли сказати, які ділянки ATP8A2 були недієздатними, коли фліппаза перестала функціонувати.

За сприяння команди швейцарських експертів з моделювання білків, Вестергаард створив структурну модель фліппаз та візуалізував структурні відмінності між функціональною фліппазою та дисфункціональною.

Це дозволило вченим сказати, як працюють фліппази.

“Наші результати показують, що фліппази створюють канал через клітинну мембрану, через який вони штовхають ліпідні головки. У той же час вони залишають ліпідні хвости висячими поза каналом, щоб їм не довелося також ними керувати », - говорить професор Йенс Пітер Андерсен, який керував дослідницьким проектом.

"Це як кредитна картка, де проводять лише магнітну смужку, тоді як більша частина картки стирчить. Ось так фліппази примудряються рухатись набагато більшими ліпідами », - говорить він.

Андерсен пояснює, що проблема з дефектною фліппазою в турецькій родині полягає в тому, що ATP8A2 містить мутацію, яка заважає білку правильно зв'язувати ліпід і переміщати його через канал.

Це також заважає їм переміщати ліпіди з одного шару мембрани в інший, а це означає, що контроль балансу маленького мозку розвинений неправильно.

Призводить до кращого розуміння хвороб

На додаток до дуже рідкісного розладу, яким страждає турецька сім'я, відкриття може також призвести до кращого розуміння ряду інших хвороб.

Дефектні фліппази пов'язані з великою кількістю інших захворювань, від безпліддя до летального захворювання печінки та хвороби Альцгеймера.
Тепер, коли вчені знають, як нормально функціонують фліппази, вони мають кращу основу для розуміння несправностей, які потенційно можуть виникнути, коли фліппази працюють не так, як слід.

«Генетичні дефекти фліпаз, швидше за все, будуть причиною набагато більшої кількості захворювань, ніж ми усвідомлюємо сьогодні. Базове наукове розуміння - це перший крок на шляху до того, щоб бути краще підготовленим для діагностики та лікування цих хвороб », - говорить Вестергоард.