JOP. Журнал підшлункової залози

Ваель Нассар 1,2, Мерват Ель-Ансарі 3, Мостафа Абдель-азіз Мостафа 2, Тарек Фаяд 4, Есам Котб 2, Махмуд Темраз 1, Абдель-Насер Саад 1, Ваель Есса 1

Кафедра 1 нефрології, навчальна лікарня Сахеля, Загальна організація навчальних лікарень та інститутів (GOTHI), кафедра 2 внутрішніх хвороб та нефрології, Університет шостого жовтня, кафедра 3 клінічної патології та стовбурових клітин, кафедра 4 нефрології, медичний факультет, Каїрський університет, Каїр. Єгипет

* Автор-кореспондент: Ваель Фуад Нассар
Навчальна лікарня Сахеля
Каїр, Єгипет
Телефон +201222169401
Електронна пошта [електронна пошта захищена]

Отримано 05 грудня 2015 р - Прийнято 15 лютого 2016 р

Анотація

Об’єктивна Зростає розуміння того, що навіть за відсутності гіпертонії та діабету ожиріння саме по собі є значним фактором ризику хронічних захворювань нирок. Методи У дослідженні багатоцентрового спостереження у перерізі, триста сімдесят два (n = 372) хворі на хронічну хворобу нирок із стадіями III та IV (РКФР 20-60 мл/хв/м2) були залучені до цього дослідження. Lean Group I; 153 хворих на хронічну хворобу нирок без діабету у віці 20-40 років з індексом маси тіла між 20-25 кгм/м2; ожиріння ІІ групи; 130 хворих на хронічну хворобу нирок без діабету у віці 20-40 років з індексом маси тіла> 30 кгм/м2 та у віці III групи; 89 хворих на хронічні захворювання нирок у віці> 60 років. Ожиріла група II продемонструвала значне збільшення відношення ALD/PRA порівняно з обома іншими групами; нежирна група I (P 30 кгм/м 2 [3].

Ожиріння та пов’язані з ожирінням травми нирок зіграли важливу роль у зростанні поширеності хронічних захворювань нирок (ХХН). Зв'язок між ожирінням та захворюваннями нирок завжди починався з його зв'язку з діабетом та гіпертонією. Однак низка останніх клінічних та епідеміологічних досліджень свідчать про те, що саме ожиріння, незалежно від його зв’язку з діабетом та гіпертонічною хворобою, може зіграти важливу роль у розвитку ХХН. Поперечний аналіз даних NHANES виявив тісний зв'язок між вищим ІМТ та зниженою функцією нирок [4].

Ряд механізмів було запропоновано в якості пояснень ХХН, пов'язаних із ожирінням, включаючи хронічне запалення, аномальне ремоделювання судин та ліпотоксичність нирок [5]. Ці шляхи травмування можуть відбуватися за відсутності діабету та гіпертонії. Мабуть, найкраще описаний механізм пошкодження нирок, спричиненого ожирінням, включає несприятливі наслідки збільшення маси тіла та подальшого збільшення швидкості клубочкової фільтрації (ШКФ) на інтактний нефрон, тобто функціональний стрес [6]. Інший запропонований механізм включає адипонектин, гормон, що виробляється адипоцитами, який регулює метаболізм глюкози та ліпідів. Цей адипоцитокін знижується при ожирінні, причому рівні адипонектину зворотно пов'язані зі ступенем альбумінурії у пацієнтів із ожирінням [7].

Це дослідження було покликане висвітлити перехресні розмови між патогенезом механізмів ХХН у пацієнтів із ожирінням, незалежно від гіпертонії та діабету. Хоча нинішні методи терапії, спрямовані на уповільнення прогресуючого ураження нирок, включають зменшення ваги та покладаються на інгібування ренін-ангіотензинової системи, підхід, ймовірно, буде доповнений втручаннями, спрямованими на конкретні показники ожиріння, включаючи цитокіни та запальні фактори, обумовлені адипоцитами.

ПАЦІЄНТИ ТА МЕТОДИ

У рандомізованому багатоцентровому дослідженні поперечного перерізу у трьох сотень дев'яносто хворих на хронічну хворобу нирок (ХБН) III та IV стадії їх показники коефіцієнта ШКФ становлять 20-60 мл/нін/м 2. Дані були зібрані з першого вересня до кінця жовтня 2012 року із звичайних амбулаторних клінік п’яти загальних лікарень Єгипту. Учасники були розділені на три групи. Група I: сто п'ятдесят три пацієнти з діабетичною ХХН у віці 20-40 років з індексом маси тіла (ІМТ) між 20-25 кгм/м 2; II група: сто сорок вісім хворих на ХХН без діабету у віці 20-40 років з (ІМТ)> 30 кгм/м 2 та III група: вісімдесят дев'ять пацієнтів з ХХН у віці> 60 років.

- ІМТ обчислювали як вагу (у кілограмах), поділену на квадрат висоти (у метрах).

- Розраховані значення eGFR були класифіковані як менше 60 мл/хв/1,73 м 2 на основі класифікації функції нирок за результатами Ініціативи щодо захворювань нирок (KDOQI); Значення eGFR менше 60 мл/хв/1,73 м 2 вважали аномальними та свідчать про помірно знижену функцію нирок і називали поширеною ХХН. Оцінка швидкості клубочкової фільтрації, біохімічні оцінки проводились автоаналізатором в одній лабораторії [13].

- Зразки крові відбирали у три 10-мл пробірки з рідкою кров’ю EDTA, поміщали їх у пакети з льодом, зберігали у контейнерах з пінополістиролу та повертали до сховища крові HPFS через кур’єра на ніч. Понад 95% зразків надійшло протягом 24 годин після збору.

- Вимірювання лептину в плазмі проводили Linco Research, Inc., Сент-Луїс, Міссурі, США. Аналізом був радіоімуноаналіз (RIA) з поліклональним антитілом, вирощеним у кроликів проти високоочищеного рекомбінантного лептину людини [14, 15].

- Рівні FGF23 у плазмі крові вимірювали, використовуючи аналіз імуноферментного імуноферменту другого покоління С-кінця людини (Immutopics, Сан-Клементе, Каліфорнія). Рівні плазми вимірювали двічі у кожного середнього учасника. Коефіцієнт варіації становив 9,8%.

- 1,25 vitD визначали за допомогою RIA (Diasorin, Stillwater, MN та IDS, Tyne and Wear, Великобританія, відповідно). Кальцій та фосфор у сироватці крові вимірювали за стандартними методами.

- Інтактний ПТГ вимірювали електрохімічним люмінесценційним імуноаналізом на автоаналізаторі Elecsys 2010 (Roche Diagnostics, штат Індіанаполіс, Індіана).

- Рівні PRA та Ald визначали радіоімуноаналізом. Рівні плазми Ang I та Ang II вимірювали за допомогою радіоімунологічного аналізу подвійних антитіл; деталі цих методів були описані в іншому місці [16, 17].

СТАТИСТИЧНИЙ АНАЛІЗ

Змінні повідомляються як середнє та стандартне відхилення (SD), якщо це нормально розподілено, або медіана та міжквартильний діапазон (IQR), якщо ні. Для порівняння груп, де звичайно розподілялись змінні, використовували t-критерій, а якщо ні, використовували критерій Манна-Уітні. SPSS версії 16.0 був використаний для аналізу та P 2), ніж обидві групи II (37,71 ± 13,6 мл/хв/м 2 & P 2 & P 2), але більшість із них (73%) були визначені як ожиріння з використанням талії до стегна коефіцієнт (WHR), антропометричний показник, (III група WHR> 0,99%). Це підвищення все ще набагато менше, ніж у ожирілих, які підтримують цю пропозицію. Шкідливий вплив альдостерону також можна пояснити як неепітеліальне високе споживання натрію з розширеним позаклітинним об’ємом [19]. Оскільки у наших хворих на ХХН спостерігається як гіпернатріємія, так і збільшення позаклітинного об’єму. Шкідлива взаємодія між альдостероном та розширеним позаклітинним обсягом може бути ключовим компонентом патогенезу пошкодження нирок, спричиненого ожирінням.

Аніотензиногенні рецептори (AT1 і AT2) демонструють значне збільшення у пацієнтів із ожирінням, ніж у худих. Ангіотензиноген (АГТ) сильно експресується в жировій тканині і конститутивно секретується зрілими адипоцитами на тваринних моделях та людях [20]. Жирова тканина є ендокринним органом, а жирова АГТ має аутокринну/паракринну дію [21]. RAAS є головним регулятором вазомоторного тонусу та клітинної проліферації, які впливають на функцію та структуру нирок. Адипоцити та інфільтруючі жирові клітини макрофаги є важливим джерелом RAAS, а збільшені циркулюючі ліганди RAAS забезпечують потужну комбінацію для підвищення еферентної звуження артеріолярних судин, тиску в клубочках, а також клітинної проліферації, що завершується пошкодженням нирок [22].

Блокада альдостерону зменшує пошкодження нирок. Цей сприятливий ефект не залежить від антигіпертензивних ефектів [23] і замість цього може стосуватися блокуючих альдостерон ефектів на інгібітор активатора плазміногену (PAI-1) та трансформуючого фактора росту-β [24, 25]. Підвищений альдостерон, який переважає при ожирінні, може бути також шкідливим для клубочків через непрямі ефекти для збільшення ШКФ, а також через прямі ефекти подоцитів [26].

Рівні 1,25 дигідроксивітаміну D (1,25 D3) значно знижуються у людей із ожирінням, ніж у худих або старих пацієнтів. Паратгормон плазми та фосфат сироватки крові були значно підвищені, що є класичною знахідкою для пацієнтів із ХХН; ця картина була значно перебільшена у пацієнтів із ожирінням, ніж у інших групах. Перші клінічні дослідження, що свідчать про зворотну залежність між рівнями кальцитріолу та реніну, були опубліковані у віці двох десятиліть [27] і нещодавно були підтверджені у великому когортному дослідженні [28]. Дефіцит вітаміну D, що визначається як рівень кальцитріолу нижче 15 нг/мл, асоціюється зі зниженим нирковим потоком плазми, який реагує на інфузійний ангіотензин II, що свідчить про ендогенну внутрішньониркову активацію RAAS у пацієнтів з дефіцитом вітаміну D [29].

Рівні FGF-23 були значно підвищені в нашій групі ожиріння, ніж інші дві групи, і це підвищення не можна пояснити лише ступенем ХХН. Незалежно від того, чи є підвищення рівня FGF-23 причиною чи наслідком зниження ШКФ та зниження рівня кальцитріолу, не з’ясовано. З'являється все більше доказів того, що взаємодія між вітаміном D, фактором росту фібробластів 23 (FGF-23) та клото утворює ендокринну вісь для метаболізму кальцію та фосфатів, і порушення цієї осі сприяє прогресуванню ниркової хвороби [30]. Кілька нещодавніх досліджень також демонструють негативну регуляцію гена реніну вітаміном D. Більше того, хронічна хвороба нирок (ХХН) пов'язана з низьким рівнем кальцитріолу через втрату 1-альфа-гідроксилази та збільшення ниркової продукції реніну. Активація ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (RAAS), у свою чергу, зменшує ниркову експресію клото, вирішального фактора для належного передавання сигналів FGF-23. Отримані в результаті високі рівні FGF-23 пригнічують 1-альфа-гідроксилазу, додатково знижуючи кальцитріол. Цей цикл зворотного зв’язку призводить до дефіциту вітаміну D, активації RAAS, високого рівня FGF-23 та ниркової недостатності клото, що все корелює з прогресуванням ураження нирок [31].

Також було показано, що лептин служить кофактором активації TGF-бета, сприяє проліферації ниркових ендотеліальних клітин і потенційно може відігравати роль у нирковому гломерулосклерозі [32, 33, 34, 35]. Рівень лептину в плазмі крові був значно підвищений у людей, що страждають ожирінням, як у худих, так і у пацієнтів похилого віку. Підвищення лептину було пов'язане з підвищеним вмістом інсуліну в плазмі крові, обидва з яких є побічним продуктом ремоделювання жирової тканини. Недавні дослідження показали, що вливання рекомбінантного лептину нормальним щурам протягом 3 тижнів сприяє розвитку вогнищевого гломерулосклерозу [33]. Окпечі та ін. повідомили, що рівні лептину в плазмі були зворотно пов’язані із СКФР [36]. В іншому дослідженні було виявлено, що загальні поліморфізми в гені LEP позитивно пов’язані з креатиніном у сироватці крові і, навпаки, з eGFR [37].

Разом асоціації, виявлені в клінічних дослідженнях та допоміжних механістичних дослідженнях, роблять вірогідним, що дефіцит вітаміну D справді може сприяти неправильно активованій РААС як механізму прогресування ХХН [38]. Кілька рядків доказів вказують на те, що стійка активність RAAS, або через неповну фармакологічну блокаду, або пов'язану з реактивним підвищенням реніну під час терапії, може перешкоджати його терапевтичній ефективності [39]. Ці висновки припускають, що лікування агоністом рецептора вітаміну D, на додаток до звичайної блокади RAAS, дало б додатковий рено-захист завдяки його негативній регуляції реніну.

У панорамному огляді всієї картини наших результатів ми можемо запропонувати, що група ожиріння поводиться так, ніби вони були старими (тобто раннє старіння). Чим більше ми страждаємо ожирінням, тим більше років віднімаємо від нашого життя. Ми дивуємось, скільки днів чи років нашого життя коштує один кілограм зайвої ваги.

ВИСНОВОК

Наші результати дали вагомі докази того, що ожиріння саме по собі є незалежним фактором ризику розвитку хронічної хвороби нирок, особливо у пацієнтів молодого віку. Для пошкодження нирок заявляється активація осей RAAS та FGF23-klotho-1,25D3 через надмірну експресію адипоцитокінів та резистентність до інсуліну, які починаються так рано в процесі ожиріння. Попередження та лікування ожиріння слід починати досить рано, щоб зупинити, якщо не запобігти, розвиток та прогресування ХХН та ССЗ. Хоча нинішні методи терапії, спрямовані на уповільнення прогресуючого ураження нирок, включають зменшення ваги та покладаються на інгібування ренін-ангіотензинової системи, підхід, ймовірно, буде доповнений втручаннями, спрямованими на конкретні показники ожиріння, включаючи цитокіни та запальні фактори, обумовлені адипоцитами.

Подяки

Автори вдячні Рашаду С. Барсуму, професору внутрішньої медицини та нефрології медичного факультету Каїрського університету, Єгипет, за його необмежену допомогу та підтримку. Ми також хочемо відзначити доктора Майяра В.Н., медичний факультет; Університет Шостого жовтня, зусилля якого стояли за більшістю етапів цієї роботи.

Конфлікт інтересів

Ми, автори цього огляду, заявляємо, що не існує конфлікту інтересів, який міг би сприйматись як упереджуючий неупереджений результат дослідження. Ми повністю заявляємо про відсутність фінансового чи іншого потенційного конфлікту інтересів.