Сексуальний диморфізм показника генетичного ризику ожиріння та суміжних ознак серед китайських пацієнтів із діабетом 2 типу

Венієн Ян, доктор медицини

Відділення ендокринології, лікарня китайсько-японської дружби

No 2 Yinghua East St., район Чаоян

Пекін 100029 (КНР)

Статті, пов’язані з "

Facebook
Twitter
LinkedIn
Електронна пошта

Анотація

Передумови: Ожиріння частіше зустрічається серед чоловіків, ніж у Китаї, особливо серед населення середнього віку. Завдання: Це дослідження має на меті визначити внесок статевих диморфізмів у ожиріння та пов’язані з ним ознаки з точки зору механізмів, що стосуються генетичних варіантів, пов’язаних із ожирінням, серед пацієнтів китайського походження Хань із діабетом 2 типу. Метод: У китайському національному дослідженні діабету та метаболічних захворювань 2555 з 4036 пацієнтів із діабетом 2 типу лікувались наївно, у тому числі 1142 чоловіки та 1413 жінок. Однонуклеотидні поліморфізми (SNP) з 18 геномних локусів, раніше виявлених як пов’язані з ознаками ожиріння, були успішно генотиповані, і генетичний показник ризику (GRS) був побудований шляхом підсумовування алелів ризику ожиріння. Результати: Одиночний аналіз SNP показав, що генетичні варіанти у SLC30A10, TMEM18, GNPDA2, PRL, TFAP2B, BDNF, MTCH2, FTO, і MC4R були номінально пов’язані з окружністю талії (ІТ), ІМТ та ризиком абдомінального або загального ожиріння у нелікованих пацієнтів із діабетом 2 типу, а також у загальній групі пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу (нелікованих та нелікованих) (стор

Вступ

Слід зазначити, що більшість сучасних висновків про статеві диморфні гени були отримані серед кавказької популяції, і таких доказів для населення Східної Азії бракує. Однак були продемонстровані сильні відмінності в структурі тіла та розподілі жиру між кавказцями та східними азіатами на основі етнічної приналежності [1, 16]. Коротко кажучи, східні азіати з подібним ІМТ мають підвищене вісцеральне ожиріння порівняно з кавказцями, що передбачає розрізнення патогенезу ожиріння між цими етнічними групами [1]; таким чином, існує велика потреба у вивченні етнічних груп.

У цьому дослідженні ми набрали нелікованих китайських хворих на цукровий діабет 2 типу із ДМС та дослідили потенційні асоціації оцінки генетичного ризику, пов’язаної з ожирінням (GRS), із ознаками ожиріння у чоловіків та жінок окремо. Також були досліджені GRS-статеві взаємодії щодо детермінанти ожиріння у цих пацієнтів. Важливо зазначити, що при розподілі пацієнтів на вікові групи від 30 до 60 років або ≥60 років, специфічні для статі генетичні ефекти досліджувались окремо у пацієнтів середнього та літнього віку. Сучасне дослідження пропонує докази специфіки статевої генетичної основи ожиріння в популяції Китаю, і ці результати покращують сучасні знання про патогенез ожиріння та діабету і можуть бути застосовані при створенні ефективних персоналізованих методів профілактики цих станів в майбутньому.

Матеріали і методи

Учасники дослідження

Учасники дослідження були набрані з DMS [2]. Всім учасникам після голодування протягом ночі проводили оральний тест на толерантність до глюкози у кількості 75 г. Цукровий діабет 2 типу був ідентифікований відповідно до критеріїв Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ) 1999 р. Або анамнезу діабету 2 типу, про який повідомляли самі. Спочатку ми включили 2555 пацієнтів з діабетом 2 типу, які не отримували жодної протидіабетичної терапії на момент зарахування, у тому числі 1142 чоловіки та 1413 жінок (таблиця 1). Аналізи також були проведені у 4036 пацієнтів з діабетом 2 типу, включаючи як нелікованих, так і тих, хто отримував лікування (Інтернет-доповнення. Таблиця 1; для всіх додаткових матеріалів, що містяться в Інтернеті, див. Www.karger.com/doi/10.1159/000500490).

Таблиця 1.

Клінічні характеристики хворих на цукровий діабет 2 типу, що не лікувались, включених у це дослідження

Визначення абдомінального ожиріння та загального ожиріння

Змінене визначення для китайської популяції хань було використано для визначення абдомінального ожиріння як туалету ≥90 см для чоловіків та ≥85 см для жінок [17]. Загальне ожиріння серед населення Китаю визначалося як ІМТ ≥28 [18].

Клінічні вимірювання та лабораторні методи

Вага тіла та туалет вимірювались стандартними методами навченим персоналом під час зарахування. ІМТ розраховували як вагу/зріст 2 (кг/м 2). Кожен учасник пройшов стандартний оральний тест на толерантність до глюкози 75 г після нічного голодування. Зразки крові відбирали через 0 та 30 хв та 2 год після перорального тесту на толерантність до глюкози для вимірювання концентрації глюкози та сироватки інсуліну в плазмі крові, як описано раніше [19].

Генотипування

Статистичний аналіз

Тест рівноваги Харді-Вайнберга проводили для кожного SNP, використовуючи тест χ 2 у досліджуваній сукупності (онлайн-доповнення, таблиця 2). GRS, пов’язаний із ожирінням, був побудований і розрахований для кожного учасника шляхом підсумовування алелів ризику 18 SNP (rs2568958-NEGR1, RS10913469-SEC16B, RS2605100-SLC30A10, rs7561317-TMEM18, rs7647305-ETV5/DGKG, s10938397-GNPDA2, RS2260000-BAT2, RS4712652-PRL, RS987237-TFAP2B, RS545854-MSRA, rs4923461-BDNFOS, rs925946-BDNF, RS10838738-MTCH2, RS7138803-FAIM2, RS8050136-FTO, RS1424233-МАФ, RS12970134-MC4R, та rs1805081-NPC1), що, як повідомлялося, сприяє збільшенню ризику ожиріння (онлайн-доповнення, таблиця 2). Розподіл GRS серед населення показано на додатковому Інтернет-малюнку 1.

Таблиця 2.

Асоціації GRS з WC та ІМТ при лікуванні наївного діабету 2 типу

Таблиця 3.

Асоціації GRS з абдомінальним та загальним ожирінням при лікуванні наївного діабету 2 типу

Учасники були розділені на 3 приблизно однакові за розміром членики відповідно до GRS (найнижча група GRS, T1: 9–18; середня група GRS, T2: 19–20; і найвища група GRS, T3: 21–27) при лікуванні наївного діабету (NT1/NT2/NT3 = 447/351/344), а також при загальному діабеті 2 типу (NT1/NT2/NT3 = 684/547/534) [31, 32]. Моделі логістичної регресії надалі використовувались для вивчення внеску груп найвищої GRS (T3) та середньої GRS (T2) порівняно з групою найнижчої GRS (T1) до ризику абдомінального ожиріння або загального ожиріння (Таблиця 3; Інтернет Таблиця 6).

Корекція Бонферроні була використана для виправлення багаторазового тестування у вищезазначених порівняннях. Результати вважалися значущими відповідно до порогового значення стор значення, розраховані як 0,05, поділені на час порівняння, які вказані у виносках таблиці. Крім того, розглядалося номінальне об’єднання стор значення між значущими порогами та 0,05 [33].

Дисперсійний аналіз (ANOVA) та аналіз Стьюдента-Ньюмана-Кельса застосовувались для порівняння міжгрупових відмінностей у групах із найнижчою GRS (T1), середньою GRS (T2) та найвищою GRS (T3) (таблиця 2; онлайн-доповнення Таблиця 4).

Статистичний аналіз проводили з використанням SAS (версія 9.3; SAS Institute, Кері, Північна Кароліна, США) та програмного забезпечення PLINK (v1.07).

Розрахунок потужності

Розміри зразків у цьому дослідженні мали> 80% потужності для виявлення асоціації GRS та індексів, пов’язаних із ожирінням, з величиною ефекту 0,02 при α = 0,05. Розрахунки потужності проводили за допомогою програмного забезпечення G * power 3.0 (http://www.gpower.hhu.de/).

Результати

Клінічна характеристика досліджуваного населення

Усі SNP дотримувались рівноваги Харді-Вайнберга. Частоти незначних алелів генотипованих SNP у цьому дослідженні були близькими до частот, повідомлених для китайської популяції хань з Пекіна в HapMap (онлайн-доповнення, таблиця 2). GRS, побудовані за алелем ризику ожиріння, були порівнянні між чоловіками та жінками у пацієнтів з діабетом 2 типу та у кожній підгрупі (стор діапазон значень: 0,541–0,997) (Таблиця 1; Інтернет-доповнення, Таблиця 1).

Асоціації GRS з ознаками ожиріння та GRS-статевими взаємодіями в цілому

Як показано в таблицях 2 та 3, у нелікованих пацієнтів не було виявлено асоціацій між GRS та будь-якими ознаками, пов'язаними з ожирінням, включаючи WC, ІМТ, абдомінальне ожиріння та загальне ожиріння (стор діапазон значень: 0,054–0,104). Коли популяція була стратифікована за статтю, GRS показала номінальну асоціацію з WC (β = 0,0032, SE = 0,0011; стор = 0,003) та номінальної асоціації з ІМТ (β = 0,0030, SE = 0,0013; стор = 0,027) у чоловіків, але не у жінок. GRS збільшив ризик ожиріння живота або загального ожиріння в 1,08- або 1,07-кратно на алель, особливо у чоловіків (стор = 0,004 та 0,011), а група з найвищим генетичним ризиком ожиріння (Т3) продемонструвала 1,51- або 1,41-кратний ризик абдомінального ожиріння або загального ожиріння (стор = 0,005 та 0,025) порівняно з групою з найменшим генетичним ризиком (Т1). Більше того, GRS-статеві взаємодії були виявлені в асоціації GRS з туалетом або абдомінальним ожирінням (сторGRS × стать = 0,019 та 0,016).

У загальній популяції діабету 2 типу асоціації GRS з WC (β = 0,0023, SE = 0,0009; стор = 0,013) та ІМТ (β = 0,0035; SE = 0,0012; стор = 0,002) були виявлені в групі, що поєднувалась за статтю. Більше того, значні асоціації GRS з WC (β = 0,0046, SE = 0,0014; стор = 8,76 × 10 –4) та ІМТ (β = 0,0057, SE = 0,0017; стор = 9,29 × 10 –4), а також номінальні асоціації ГРС з черевним (АБО = 1,06; 95% ДІ 1,02–1,10; стор = 0,006) та загального ожиріння (АБО = 1,05; 95% ДІ 1,01–1,10; стор = 0,029), були виявлені у чоловіків, але не у жінок (онлайн-додатки. Таблиці 4, 6). GRS-статеві взаємодії були виявлені в асоціації GRS з туалетом та абдомінальним ожирінням (сторGRS × стать = 0,024 та 0,004) (онлайн-доповнення, таблиці 4, 6).

В аналізах з одним маркером SNP в SLC30A10, TMEM18, GNPDA2, TFAP2B, BDNF, MTCH2, FTO, і MC4R були номінально пов’язані з WC, ІМТ та ризиком абдомінального або загального ожиріння у пацієнтів, які не отримували лікування та/або у всіх пацієнтів з діабетом 2 типу, включаючи як пацієнтів, що лікувались, так і нелікованих (онлайн-додаткові таблиці 3, 5) (стор діапазон значень: 0,039–2,79 × 10 –4). Взаємодія між SNP у PRL, MTCH2, і FTO і стать були ідентифіковані (стор діапазон значень: 0,013–0,049).

Асоціації GRS із ознаками ожиріння та GRS-статевими взаємодіями у пацієнтів у віці 30–60 років

У нелікованих пацієнтів із діабетом 2 типу у віці 30–60 років GRS номінально асоціювався з WC (β = 0,0026, SE = 0,0011; стор = 0,016) та ІМТ (β = 0,0037, SE = 0,0014; стор = 0,008), і це було пов'язано з підвищеним ризиком як для ожиріння живота (OR = 1,04; 95% ДІ 1,00-1,08; стор = 0,040) та загального ожиріння (АБО = 1,05; 95% ДІ 1,01–1,09; стор = 0,026) у сукупності статей. Група T3 показала значно вищий ІМТ (медіана: 25,97, IQR 24,16-29,24), ніж група T1 (медіана: 25,97, IQR 23,83-28,44).

При стратифікації пацієнта за статтю спостерігається значний зв’язок ГРС з WC (β = 0,0050, SE = 0,0016; стор = 0,002), а також номінальна асоціація з ІМТ (β = 0,0057, SE = 0,0020; стор = 0,005), було виявлено у чоловіків. Порівняно з групою T1, чоловіки із середнім генетичним ризиком (T2) та найбільшим генетичним ризиком (T3) показали значно більший WC (T1: медіана: 90,00, IQR 84,00–97,00; T2: медіана: 92,00, IQR 86,50–99,00; і T3: медіана: 93,00, IQR 87,00–100,00), а група T3 мала вищий ІМТ (T1: медіана: 26,08, IQR 23,94–28,69; T3: медіана: 26,67, IQR 24,68–29,30). Тим часом GRS значно збільшив ризик ожиріння живота в 1,10 рази (стор = 0,001) та номінально збільшив ризик загального ожиріння в 1,07 рази (стор = 0,027) на алель у чоловіків. Група Т3 показала 1,79- або 1,44-кратний ризик абдомінального ожиріння або загального ожиріння (стор = 0,001 та 0,046) порівняно з групою Т1. Однак асоціацій у жінок виявлено не було. Спостерігались ефекти взаємодії GRS та статі на детермінанту WC та ІМТ (сторGRS × стать = 0,015 та 0,032), а також щодо ризику абдомінального ожиріння (сторGRS × стать = 0,012; Таблиці 2, 3).

У всіх пацієнтів з діабетом 2 типу (як лікуваних, так і нелікованих) у віці від 30 до 60 років GRS асоціювався з WC (β = 0,0019, SE = 0,0009; стор = 0,033). Однак GRS не асоціювався з ІМТ, абдомінальним ожирінням чи загальним ожирінням у цих аналізах, що припускає можливість незрозумілих ефектів антидіабетичної терапії. У чоловіків GRS асоціювався з WC (β = 0,0037, SE = 0,0013; стор = 0,005), ІМТ (β = 0,0033, SE = 0,0016; стор = 0,043) та ризик абдомінального ожиріння (АБО = 1,08; 95% ДІ 1,03–1,13; стор = 0,002), які не спостерігались у жінок (онлайн-доповнення. Таблиці 4, 6). GRS-статеві взаємодії були визначені щодо детермінанти WC, ІМТ та ризику абдомінального ожиріння (сторGRS × стать = 0,017, 0,046 та 0,008; онлайн доповнення. Таблиці 4, 6).

Асоціації ГРС із ознаками ожиріння та ГРС-статевими взаємодіями у пацієнтів у віці 60 років і старше

У пацієнтів, які не отримували лікування у віці 60 років і старше, не було виявлено жодних зв'язків між GRS та будь-якими ознаками ожиріння у поєднаних за статтю чоловічих чи жіночих популяціях (стор діапазон значень: 0,151–0,913). Більше того, GRS-статеві взаємодії не були виявлені (стор діапазон значень: 0,101–0,812) (таблиці 2,3).

У всіх пацієнтів з діабетом 2 типу (як лікуваних, так і нелікованих) у віці 60 років і старше жодних асоціацій не спостерігалося, за винятком номінальної асоціації GRS із ризиком загального ожиріння у чоловіків (OR = 1,09; 95% ДІ 1,00-1,19; стор = 0,048) (онлайн-доповнення. Таблиці 4, 6).

Обговорення/Висновок

У цьому дослідженні ми включили ІМТ та WC для оцінки загального та абдомінального ожиріння відповідно, а також абдомінального ожиріння та загального ожиріння, визначених китайськими критеріями. WC як вимірювання абдомінального ожиріння є більш точним, ніж ІМТ, для оцінки тяжкості здоров’я, пов’язаної з ожирінням, особливо у східних азіатів [34-37]. У хворих на цукровий діабет із Сінгапуру більш високий рівень туберкульозу відповідав більшому ризику смертності при тому ж рівні ІМТ [38]. Дослідження ADVANCE повідомило, що вимірювання органів черевної порожнини є кращими предикторами серцево-судинних захворювань та смертності, ніж ІМТ при діабеті 2 типу [39]. Таким чином, виявлення факторів ризику ожиріння та пов’язаних з ним ознак, особливо факторів ризику абдомінального ожиріння, є важливим для профілактики ожиріння та пов’язаних з ним ускладнень при цукровому діабеті 2 типу.

За допомогою підходів GWAS було виявлено багато сприйнятливих SNP, пов’язаних із ожирінням та пов’язаними з ним рисами [9, 20-30]. Наші результати підтвердили, що кілька СНП були номінально пов'язаними з ІМТ, туалетом або ризиком ожиріння у пацієнтів з діабетом 2 типу. Однак жодна з асоціацій не залишилася значною після виправлень Бонферроні. Насправді, як відомо, складні ознаки, такі як ожиріння, пов’язані з масивними генетичними варіантами з малими ефективними розмірами, що частково пояснює, чому ми не змогли виявити жодних значущих асоціацій при аналізі одного маркера. Таким чином, ми побудували GRS, що представляє сукупний ефект SNP в аналізах, додавши алелі ризику, що раніше було доведено як ефективний інструмент для з'ясування загального генетичного впливу на ризик ожиріння [31, 32]. Побудова GRS дозволяє ідентифікувати осіб з високим генетичним ризиком, які, ймовірно, отримають користь від інтенсивних генетично керованих втручань у майбутньому.

Це дослідження має наступні сильні сторони. По-перше, популяція діабету була з великої та репрезентативної популяції з високою етнічною однорідністю у материковому Китаї, що дозволяє добре узагальнювати результати в Китаї. По-друге, це дослідження в основному базувалося на нелікованих хворих на діабет, щоб виключити потенційні незрозумілі ефекти протидіабетичної терапії на ожиріння. По-третє, вперше досліджені залежні від статі ГРС із ожирінням та пов’язані з ними ознаки окремо серед пацієнтів середнього та літнього віку. Результати частково пояснюють, чому ожиріння та діабет частіше зустрічаються серед китайців середнього віку порівняно з жінками, і вказують на залежність від статі патогенезу ожиріння. Дане дослідження також викликає припущення про те, що специфічні для статі генетичні наслідки для ожиріння можуть залежати від етнічної приналежності, що свідчить про те, що наявні дані, отримані в загальнокавказьких популяціях, можуть не бути узагальненими для груп інших етнічних груп. У майбутньому потрібно буде отримати більше даних для конкретних популяцій та рас.

Це дослідження також має деякі обмеження. По-перше, результати не враховують деякі непокриті локуси, пов’язані з ожирінням, із статевим диморфізмом; були включені лише раніше виявлені та добре відтворені локуси, пов’язані з ожирінням, які були виявлені в популяціях, що поєднуються за статтю. Отже, у таких майбутніх дослідженнях надзвичайно заохочується розшарування статі. По-друге, взаємодію між генами та модифікуючими факторами, такими як дієта, куріння та фізична активність, необхідно дослідити та проаналізувати у поєднанні з сучасними висновками для досягнення більш точного та ефективного управління ожирінням.

На закінчення, серед китайського населення середнього віку з нелікованим діабетом 2 типу чоловіки були більш сприйнятливими до генетичного ризику ожиріння (особливо ризику абдомінального ожиріння), ніж жінки, що припускає, що генетична архітектура розподілу жирової тканини по-різному функціонує у чоловіків і жінки. Ніяких зв'язків між GRS та ознаками ожиріння у літніх груп не спостерігалося. Ці висновки вказують на роль залежних від статі механізмів у патогенезі ожиріння і надалі підкреслюють, що персоналізовані заходи, засновані на етнічній приналежності, статі, віці та генетичному ризику, повинні розглядатися при профілактиці та лікуванні ожиріння.

Подяка

Ми вдячні всім пацієнтам за участь у цьому дослідженні. Ми дякуємо усім працівникам DMS, які сприяли набору учасників та отриманню зразків. Ми відзначаємо роботу з генотипування Пекінського інституту геноміки, Шеньчжень, Китай.

Заява з етики

Протокол дослідження був схвалений Комітетом з етики Китайсько-японської лікарні дружби в Пекіні, і це дослідження було проведено відповідно до Гельсінської декларації. Письмова інформована згода була отримана від усіх учасників до збору даних.