Шкірні та слизові прояви, пов’язані з целіакією

Луїс Родріго

1 Гастроентерологічне відділення, Центральний університет Астурії (HUCA), Avda. de Roma s/n, 33011 Ов'єдо, Астурія, Іспанія; moc.liamg@hzeravlaairun

Валія Бетета-Горрити

2 Дерматологічне відділення, Центральний університет Астурії (HUCA), Avda. de Roma s/n, 33011 Ов'єдо, Астурія, Іспанія; moc.liamtoh@gb_atilav (V.B.-G.); moc.liamtoh@88_zemogailec (C.G.d.C.); moc.liamg@levidedla (А.Д.Д.); moc.liamtoh@soicalapaniruall (L.P.)

Нурія Альварес

Селія Гомес де Кастро

Альваро де Діос

Лаура Паласіос

Хорхе Сантос-Хуанес

3 Факультет медицини, Університет Ов'єдо, 33003 Ов'єдо, Астурія, Іспанія

Анотація

Целіакія (CD) - це імуно-опосередкована, індукована глютеном ентеропатія, яка вражає схильних осіб будь-якого віку. Багато пацієнтів з CD не повідомляють про шлунково-кишкові симптоми, що ускладнює досягнення раннього діагнозу. З іншого боку, CD пов’язаний із широким спектром позакишкових проявів, причому найкраще характеризується герпетифорний дерматит (DH). Ці пов'язані стани можуть бути ключем до діагностики КР. Протягом останніх кількох років надходило безліч повідомлень про зв'язок між CD та кількома шкірними проявами, які можуть покращитися при безглютеновій дієті (GFD). Наявність деяких із цих шкірних захворювань, навіть за відсутності шлунково-кишкових симптомів, повинна спричинити відповідний метод скринінгу на CD. Метою даної статті є опис різних шкірних проявів, які були пов'язані з CD, та можливих задіяних механізмів.

1. Вступ

Целіакія (ХД) - це хронічне аутоімунне системне захворювання, пов’язане з ентеропатією, спричиненою споживанням глютену, яка вражає генетично схильних осіб обох статей і може розвинутися в будь-якому віці. Клейковина та її основні білкові фракції, гліадин та глютенін, присутні в пшениці, житі, ячмені, вівсі, суміжних видах та гібридах, а також в оброблених харчових продуктах [1]. Майже у всіх хворих на CD присутній людський лейкоцитарний антиген (HLA) DQ2 (> 90%) або HLA DQ8 (5–10%); проте, до 40% людей в Америці, Європі та Південно-Східній Азії також носять ці алелі, що вказує на те, що ці гени необхідні, але недостатні для розвитку CD [2]. Висновки про запальні зміни в біоптатах кишечника, починаючи від лімфоцитарного ентериту і закінчуючи різним ступенем атрофії ворсинок, є золотим стандартом для діагностики CD, навіть за наявності негативної серології для CD. Протитканинні трансглутамінази IgA є найбільш чутливими та економічно ефективними антитілами для діагностики CD, хоча дезамідовані антитіла до гліадинового пептиду IgG можуть бути корисними у серонегативних пацієнтів з вродженою недостатністю IgA. Довічна дієта без глютену (GFD) є обов’язковою, щоб досягти клінічного та гістологічного відновлення у більшості пацієнтів [1].

В останні десятиліття CD вважався рідкісною хворобою, яка вражає переважно дітей, і обмежувався лише особами європейського походження. В даний час ми знаємо, що цей розлад може бути виявлений у будь-якому віці і розглядається як одне з найпоширеніших хронічних захворювань, що зустрічаються у всьому світі, з поширеністю близько 1-2% [3]. Середній вік діагностики CD у дорослих становить 45 років, хоча до 20% пацієнтів діагностується у віці 60 років і старше. CD, ймовірно, недостатньо діагностується в дорослому віці, частково тому, що у багатьох пацієнтів цієї вікової групи відсутні класичні симптоми, такі як діарея або ознаки порушення всмоктування. Насправді у більшості дорослих пацієнтів шлунково-кишкові симптоми є тонкими або навіть відсутніми, а клінічна підозра виникає через позакишкові прояви (некласичний або атиповий КД), такі як анемія, шкірні розлади, неврологічні захворювання, остеопороз та порушення функції печінки тести [2,4]. Ми наголошуємо на важливості розгляду нетипових симптомів для діагностики CD у дорослих та активного пошуку позакишково-кишкових проявів, щоб розпочати ранню ШКТ та запобігти виникненню довгострокових ускладнень.

Хворі на ЦД частіше страждають від інших імунно-опосередкованих розладів (ІД) порівняно із загальною популяцією, як повідомлялося в попередніх дослідженнях, головним чином захворювання щитовидної залози та шкіри та цукровий діабет 1 типу [5,6]. Це спостереження можна частково пояснити можливим поширенням адаптаційної імунної відповіді, спочатку спровокованої в шлунково-кишковому тракті, на інші тканини [4,6]. Тиреоїдит Хашимото є найбільш часто асоційованим ІД, за яким слідують кілька шкірних розладів, таких як псоріаз, атопічний дерматит (АД), вітіліго, системний червоний вовчак (СЧВ), алопеція (AA) та ротовий лишай (OLP) [6] . Цікаво, що 60% хворих на CD із супутніми захворюваннями щитовидної залози, у яких розвивається третій ІД, пов’язані зі шкірою. Ці дані свідчать про взаємозв'язок між імунологічними системами щитовидної залози, шкіри та тонкої кишки, які, схоже, є більш сприйнятливими до розвитку аберрантних імунологічних реакцій проти аутоантигенів. [6,7,8,9,10,11,12].

Шкірні прояви, пов'язані з CD, крім дерматиту герпетиформіса (DH), маловідомі. В даний час визнано, що DH є безсумнівним позакишковим проявом CD. Окрім цього, дедалі більше доказів підтверджує зв’язок між КР та кількома шкірними розладами. У 2006 р. Хамберт та співавт. запропонував класифікацію шкірних захворювань, асоційованих із CD, розділивши їх на чотири категорії: аутоімунні, алергічні, запальні та інші (табл. 1) [9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19 ]. Нещодавно Bonciolini та ін. описали 17 пацієнтів, які страждають на чутливість до целіакії до глютену із шкірними проявами, подібними до екземи, псоріазу та ДГ, які не виявили певної гістологічної картини [20]. Єдиними загальними висновками у більшості цих пацієнтів були сильний свербіж, наявність С3 у дермо-епідермальному з'єднанні та швидке вирішення після прийняття GFD. Автори підкреслили важливість тісної співпраці між гастроентерологами та дерматологами через безліч асоціацій між шлунково-кишковими та шкірними розладами. У цій роботі ми прагнемо описати численні шкірні розлади, пов’язані з CD, та можливі задіяні механізми.

Таблиця 1

Докази зв’язку між целіакією та шкірними захворюваннями.

Тип механізмуЗнайдені хвороби
в Асоціації
з целіакією Хвороба відносний ризик у целіакії
Хвороба порівняно із загальною чи контрольною популяцією
[Довідка] Випадкова асоціація
(Спорадичні випадки)

Алергічний	Кропив'янка Хронічна кропив'янка Атопічний дерматит	ЧСС: 1,51 (ДІ = 1,36–1,68) [12] ЧСС: 1,92 (ДІ = 1,48–2,48) [12] АБО: 3,17 (ДІ = 1,02–9,82) [13]	Вульчаста свербіж
Запальний	Pityriasis rubra pilaris Еритродермія Diutinum elevatum elevatum Некролітична мігруюча еритема Лишайники пітниці Вузлова еритема
Імунно-опосередкований	Псоріаз	ЧСС: 1,72 (ДІ = 1,54–1,92) [14] АБО: 1,44 (ДІ = 1,40-1,92) [15] АБО: 3,09 (ДІ = 1,92–4,97) [16] IgA антигліадин: АБО: 2,36 (ДІ = 1,15–4,83) [17]
Аутоімунна	Алопеція ареата Шкірний васкуліт Ig Лінійний дерматоз Дерматоміозит Вітіліго Вовчак червоний Лишайник склерозуючий
Різне	Афтозний стоматит Розацеа	АБО: 3,79 (ДІ = 2,67–5,39) [18] ЧСС: 1,46 (ДІ = 1,11–1,93) [19]	Шкірний амілоїдоз Кільцеподібна еритема Часткова ліподистрофія Узагальнене набуте кутис лакса Іктиоз Поперечна лейконіхія Порфирія Гіпертрикоз ланугіноза

GFD: дієта без глютену; CD: целіакія; HR: коефіцієнт небезпеки; АБО: співвідношення шансів; ДІ: 95% довірчий інтервал; IgA: імуноглобулін А.

2. Імунопатогенез уражень шкіри та ротової порожнини, асоційованих з CD

Імунні реакції на CD дуже широкі. Ймовірне пояснення полягає у наявності збільшення проникності кишечника у обох груп пацієнтів щодо прямого токсичного впливу гліадину на поверхню кишкового епітелію [21,22]. Це дає можливість проникненню пептидів глютену та інших споріднених пептидів до крові, провокуючи появу різних запальних або аутоімунних процесів, які можуть зачіпати будь-який орган або тканину, що може бути результатом аберантних імунних реакцій [21,23,24]. Як Хаджівассіліу заявив більше 15 років тому, "що чутливість до глютену розглядається як головне захворювання тонкої кишки - це історична помилка". [22,25].

У підслизовій оболонці тонкої кишки, починаючи з дії тканинної трансглутамінази типу 2, яка розгортає клейковину, виникає каскад подій, викликаючи відповідь Th1, яка стимулює В-лімфоцити, що вивільняють IgE та інші імуноглобуліни [26], які відіграють важливу роль при появі кропив'янки та АД, а також стимуляція Th2, опосередкована Т-лімфоцитами, що виробляє вивільнення прозапальних цитокінів, таких як TNF-α та інтерферон-гамма (IFNγ), серед інших [27], і це відіграє важливу роль роль у декількох типах імуно-опосередкованого дерматиту, таких як псоріаз Крім того, ці імунологічні відповіді можуть також спричинити вироблення циркулюючих імунокомплексів завдяки взаємодіям антиген-антитіло, які переважають при васкулітних ураженнях.

3. Герпетифорний дерматит

4. Кропив'янка

Кропив'янка характеризується початком утворення, набряку Квінке або обох (рис. 1) [29]. Кропив'янка - це поширене захворювання, яке зустрічається у 15-25% людей у певний момент життя [29,30]. Хронічна кропив'янка (МС) (тривалість ≥6 тижнів) спостерігається приблизно у 0,5–1% загальної популяції [31,32]. МС пов'язаний із суттєвим зниженням якості життя [31]. Вважається, що етіопатогенез МС пов'язаний з аутоімунними механізмами [33,34,35,36]. Показано, що CU має генетичну асоціацію з аллелями HLA-DQ8 людського лейкоцитарного антигену [37]. Цікаво, що HLADQ8 асоціюється з CD [37,38].

Кропив'янка. Блідо-червоні, добре відмежовані, тимчасові набряки, що зачіпають дерму, головним чином у грудній клітці та лівій руці.

У 1987 р. Hauteke та співавт. вперше описав зв’язок між КР та хронічною кропив’янкою [39], хоча взаємозв’язок між цими двома захворюваннями не є повністю ясним. Нещодавно Колхір та ін. заявив, що хронічна спонтанна кропив'янка тісно пов'язана з різними аутоімунними захворюваннями, включаючи тиреоїдит Хашимото, перніціозну анемію, вітіліго, цукровий діабет 1 типу, хворобу Грейв, ревматоїдний артрит та CD [40]. У великому дослідженні популяції кропив'янка розвинулась у 453 хворих на КД та жодного попереднього діагнозу кропив'янки, а у 79 із 453 хворих хронічна кропив'янка [12]. Відповідні коефіцієнти небезпеки становили 1,51 для будь-якої кропив’янки (95% ДІ = 1,36–1,68) та 1,92 для хронічної кропив’янки (95% ДІ = 1,48–2,48). Ці дані підтверджують підвищену поширеність кропив'янки та хронічної кропив'янки у пацієнтів із СD [12].

У деяких випадках МС прийняття GFD довело свою ефективність у боротьбі з шкірними спалахами [41,42], надалі підтверджуючи, що МС може бути шкірним проявом КР, а не лише випадковою асоціацією [11].

5. Атопічний дерматит

Атопічний дерматит. Вилучені двосторонні еритематозні лусочки папул та бляшок на правій згинальній поверхні ліктя.

AD також було пов'язано з CD. Ресс та ін. проаналізував поширеність CD у 351 дитини з АД порівняно із загальною педіатричною популяцією та показав у чотири рази більший ризик розвитку ХК у пацієнтів з АД (OR, 4,18; 95% ДІ, 1,12–15,64) [60]. Це дослідження також наголошує на необхідності вчасно оцінити економічну ефективність скринінгу хворих на АД на CD для запобігання довгостроковим ускладненням. Більше того, Ciacci et al. провели контрольне дослідження, в якому взяли участь 4114 дорослих пацієнтів із CD та без нього, і виявили, що АД утричі частіше у пацієнтів з CD та удвічі частіше у їхніх родичів, ніж у їхніх подружжя (АБО, 3,17; 95% ДІ, 1,02–9,82) [13].

6. Псоріаз

Псоріаз - це аутоімунне хронічне запальне захворювання шкіри, яке, за оцінками, становить 2–4% серед дорослого населення [61,62]. Це вражає понад 7,5 млн. Людей у США та приблизно 125 млн. Людей у всьому світі [54]. Псоріаз вважається багатофакторною хворобою, при якій генетичний фон взаємодіє з факторами навколишнього середовища для визначення ризику людини [62,63,64]. Класичні клінічні прояви псоріазу полягають у наявності червоних інфільтрованих бляшок, покритих грубим сріблястим нальотом (рис. 3 та рис. 4). Місця схилення включають лікті та коліна, шкіру голови, а також навколопухинні та поперекові відділи, хоча будь-яка анатомічна ділянка може бути уражена [65]. Клінічний перебіг псоріазу відзначається частими рецидивами з коливальними показниками [62].

Розширений наліт псоріазу з боку розгинача лівого ліктя.

Псоріаз. Добре розмежовані, еритематозні, лускаті бляшки, відносно симетричні на спині.

Незважаючи на те, що наявні дані про співіснування CD та псоріазу все ще є безрезультатними, є значна кількість доказів того, що пацієнти з псоріазом із супутніми CD можуть отримати користь від GFD [17,21,80,89]. Крім того, поширеність антитіл до гліадину IgA значно вища серед пацієнтів з псоріазом без діагнозу порушень, пов'язаних з глютеном. З цієї причини тестування на антигліадин IgA дозволяє виявити пацієнтів, які, ймовірно, отримають користь від GFD [90].

Підводячи підсумок, порівняно часте співіснування CD та псоріазу виправдовує спостереження за пацієнтами з будь-якими умовами щодо клінічних доказів іншого. Це особливо важливо у випадку псоріазу, оскільки це може бути єдиним проявом недіагностованого КР, навіть за відсутності явних симптомів травлення. Доцільно виконувати весь протокол для активного пошуку CD, включаючи біопсію дванадцятипалої кишки, навіть коли серологічні маркери негативні. У разі негативних результатів КР проведення випробування з GFD в даний час є визнаним методом діагностики [23].

7. Афтозний стоматит

Численні автори описали широкий спектр розладів ротової порожнини у хворих на ЦД, і деякі з цих проявів можна вважати діагностичними підказками при безшумних, атипових формах КД [91].

Повторний афтозний стоматит (РАН) є загальним клінічним станом, що викликає хворобливі виразки в ротовій порожнині. RAS характеризується множинними повторюваними дрібними, круглими або яйцеподібними виразками з обмеженими краями, еритематозними ореолами та жовтими або сірими підлогами, як правило, вперше виявленими в дитинстві чи підлітковому віці [92,93] (рис. 5). RAS протягом багатьох років був визнаний симптомом CD (CD) [93,94,95,96]. Недавній мета-аналіз показав, що у хворих на целіакію частіша RAS (АБО = 3,79, 95% ДІ = 2,67-5,39). Якщо враховували лише дітей, ОР становило 4,31 (95% ДІ = 3,03–6,13), тоді як у дорослих ОР лише одного дослідження становило 47,90 (95% ДІ 6,29–364,57) [18]. Хворих на РАН слід вважати суб'єктами ризику, навіть за відсутності будь-яких симптомів з боку шлунково-кишкового тракту, і тому їм слід пройти діагностичну процедуру для CD [97]. RAS також може бути присутнім у пацієнтів з DH [98]. Дослідження повідомляло про неспецифічні виразки слизової оболонки приблизно у 40% пацієнтів з ДГ [99]. Етіопатологія РАН незрозуміла; невідомо, чи впливають на ураження RAS безпосередньо розлад чутливості до глютену, чи пов’язані вони з дефіцитом гематину при низькому рівні сироваткового заліза, фолієвої кислоти та дефіциту мікроелементів внаслідок мальабсорбції у пацієнтів з нелікованою КР [ 96].