Серцеве ожиріння та серцева кахексія: чи існує патофізіологічний зв’язок?

1 Відділ серцево-судинних захворювань, Університетська лікарня Осієк, Йосіпа Хаттлера 4, 31000 Осієк, Хорватія

язок

2 Кафедра внутрішньої медицини, Медичний факультет Осієка, Університет Йосипа Юрая Штросмаєра, Осієк, Йосіпа Хаттлера 4, 31000 Осієк, Хорватія

3 Кафедра фізіології та імунології, Медичний факультет Осієка, Університет Йосипа Юрая Штросмаєра, Осієк, Йосіпа Хаттлера 4, 31000 Осієк, Хорватія

4 Кафедра внутрішніх хвороб Медичного факультету Загребського університету, Шалата 3, 10000 Загреб, Хорватія

5 Клініка кардіології, Університетська лікарня “Sestre Milosrdnice”, Vinogradska Cesta 29, 10000 Загреб, Хорватія

Анотація

Ожиріння є фактором ризику серцево-метаболічних та судинних захворювань, таких як артеріальна гіпертензія, цукровий діабет 2 типу, дисліпідемія та атеросклероз. Особливу роль при синдромах ожиріння відіграє серцеве вісцеральне ожиріння, яке включає епікардіальну жирову тканину та внутрішньоміокардіальний жир, що призводить до серцевого стеатозу; гіпертонічна хвороба серця; атеросклероз епікардіальної ішемічної хвороби серця; і ішемічна кардіоміопатія, порушення серцевої мікроциркуляції, діабетична кардіоміопатія та фібриляція передсердь. Серцева експресія цих змін у будь-якого пацієнта є унікальною і мультимодальною, різною в клінічних умовах та рівнем виражених змін, при цьому розвиток серцевої недостатності залежить від патофізіологічних механізмів із збереженою, середньою або зниженою фракцією викиду. Прогресуюча серцева недостатність із незбалансованими метаболічними та катаболічними процесами змінить м’язову, кісткову та жирову масу та функції, при цьому можливі зміни стану серцевого жиру від надмірного накопичення до зменшення та серцевої кахексії з гіршим прогнозом. Питання, яке ми розглядаємо, полягає в тому, чи слід більше боятися серцевого ожиріння чи серцевої кахексії.

1. Вступ

В останні роки ожиріння та вісцеральний жир були визнані світовою проблемою здоров'я та незалежним фактором ризику метаболічних та серцево-судинних захворювань, таких як резистентність до інсуліну, дисліпідемія, артеріальна гіпертензія, хронічне субклінічне запалення, атеросклероз та серцевий стеатоз. Ці синдроми, пов’язані з ожирінням, можуть призвести до цукрового діабету; гіпертонічна хвороба серця; ішемічна кардіоміопатія, ішемічна кардіоміопатія, діабетична кардіоміопатія, метаболічна та пов’язана з ожирінням кардіоміопатія, порушення функції коронарного мікроциркулятора та фібриляція передсердь. Залежно від рівня та типу ожиріння, способу життя, генетичної схильності, статі, старіння, клінічної картини та лікування, ці розлади можуть призвести до серцевої недостатності (СН) із збереженою, середньочастотною або зниженою фракцією викиду [1–5].

Залишаються без відповіді питання щодо періоду між початком проблеми (ожирінням) до розвитку СН та серцевої кахексії (КК); ці питання включають етіологію вісцерального ожиріння, процес посилення стресу на здоровій жировій тканині, роль генетики, навколишнього середовища, статі та старіння, механічні та метаболічні ефекти надлишку жирової вісцеральної тканини на серцево-судинну систему та роль запалення та катаболізм при кахексії, пов’язаній із серцевою недостатністю [1].

2. Фон ожиріння

Протягом останніх років великий інтерес до патофізіології ожиріння та пов’язаних із цим захворювань призвів до розробки багатьох різних термінів для опису процесів, пов’язаних із ожирінням. Термін ожиріння позначає надлишок жирової тканини в організмі, незалежно від типу, місця розташування, функції та того, чи є це “здоровою” чи “хворою” жировою тканиною [6]. В останні роки термін "парадокс ожиріння" застосовується для опису потенційної ролі ожиріння у серцевих захворюваннях, проте нещодавно пропонується відмовитись від цього терміна, оскільки він залишається образним без конкретного визначення, доведеного в дослідженнях [7]. . Люди, які страждають від метаболізму, але страждають ожирінням, генетично стійкі до несприятливих метаболічних наслідків, пов’язаних із надмірним підшкірним жиром у тілі та зниженням вісцерального жиру, тоді як у осіб, які страждають від метаболічного ожиріння, але нормальної ваги, можуть спостерігатися метаболічні відхилення з підвищеним рівнем вісцерального жиру та низьким рівнем підшкірного жиру [7–9].

Підшкірна жирова тканина (SAT) становить 85% від загальної маси жирової тканини у худорлявих та ожирілих осіб, тоді як 15% становить вісцеральну жирову тканину (ПДВ) з найвищим ризиком порушення метаболічної регуляції, припускаючи, що якість важливіша за кількість [10, 11] . SAT та VAT - це різні ембріологічні, гістологічні та патофізіологічні тканини. Етіопатогенез їх розвитку здебільшого невідомий, і з’ясування механізмів його виникнення має вирішальне значення для кращого розуміння. Спочатку вважалося, що накопичення ПДВ є результатом перенакопичення SAT. Однак ця теорія не пояснює явище "хворих на метаболізм із нормальною вагою" [1, 12]. Інші теорії зростання ПДВ припускають, що збільшення жиру в організмі призводить до гіпертрофії адипоцитів, що додаткові адипоцити можуть диференціюватись і проліферувати у вісцеральних відділах, і що вісцеральні органи не можуть обробляти підвищений рівень тригліцеридів [13].

Жирова тканина служить центральним зв’язком метаболічного зв’язку та контролю, арбітром терморегуляції, буфером проти травматизму та холодних температур, регулятором розмноження та насичення. Кількість адипоцитів у даної особи визначається головним чином у дитинстві та підлітковому віці і залишається незмінною протягом дорослого віку як у худих, так і у людей із ожирінням. Збільшення жирової маси в зрілому віці в першу чергу пояснюється гіпертрофією адипоцитів або гіперплазією у відповідь на перегодовування [14, 15]. Жирова тканина складається з жирових стовбурових клітин, адипоцитів та різних інших типів клітин, включаючи муральні, ендотеліальні та нейронні клітини. У пацієнтів із ожирінням, які не страждають, САТ та ПДВ відрізняються за ембріогенезом, генетичною схильністю, старінням та дисбалансом між адипогенезом та апоптозом адипоцитів в результаті нервово-судинних мереж, анатомії, гістології адипоцитів, фізіології, гендерних відмінностей, клінічних ефектів та прогностичних відмінностей. [1, 11, 16–22].

3. Серцева вісцеральна жирова тканина

Серцева вісцеральна жирова тканина складається з місцевого вісцерального перикарда та внутрішньосерцевого вісцерального жиру відповідно до анатомії, місцевої та системної активності. Епікардіальна жирова тканина та внутрішньоміокардіальний жир є двома основними відділами серцевого вісцерального жиру, при цьому стеатоз серця є особливим патофізіологічним об’єктом.

Епікардіальна жирова тканина (EAT) - це регіональний вісцеральний жир, що оточує серце при безпосередньому контакті з епікардіальною провідниковою коронарною артерією. EAT становить близько 20% ваги серця і лежить між серцем і вісцеральною частиною перикардіального шару, походить від спланхноплевричної мезодерми і має те саме ембріологічне походження, що і мезентеріальний та сальний жир, що складається з жирових клітин, нервової тканини, вузлові тканини, запальні, стромальні та імунні клітини [23–26].

EAT має високу швидкість синтезу вільних жирних кислот (FFA), а включення та розпад залежать від потреби міокарда [24]. EAT містить велику кількість зрілих адипоцитів, стромальних преадипоцитів, макрофагів та лімфоцитів, які є джерелом прозапальних молекул, таких як IL-1β, ІЛ-6, ІЛ-8, ІЛ-10, ФНО-α, MCP1 та PAI. Цей жир також є джерелом багатьох адипокінів з проатерогенними та прозапальними ефектами, що призводить до зниження рівня захисного адипонектину [27–30]. Адипокіни можуть потрапляти безпосередньо в просвіт вазососуда і транспортуватися в артеріальну стінку, де вони впливають на клітини в атеросклеротичному нальоті та навколо нього [31, 32]. При ожирінні обсяг ЕАТ значно збільшується, і його патофізіологія змінюється; ці зміни включають втрату здатності зберігати тригліцериди та посилений ліполіз. Тканина стає гіпоксичною та дисфункціональною індикаторами хворого ЕАТ. Макрофаги та лімфоцити інфільтрують EAT та виділяють прозапальні цитокіни, сприяючи створенню відповідного середовища для розвитку атеросклерозу [26, 29, 33].

Кальцифікація коронарних артерій є серйозною травмою судин і вважається проявом коронарного атеросклерозу [34]. EAT сприяє прогресуванню кальцифікації коронарних артерій в результаті прямих місцевих жирових відкладень, що оточують коронарні артерії. Об’єм жиру в епікарді є важливим предиктором обструктивної хвороби ІХС. EAT може бути корисним маркером ІХС у безсимптомних пацієнтів з некальцинованими бляшками та нульовими показниками кальцію [19, 35, 36]. ЕАТ корелює з ІХС незалежно від інших факторів серцево-судинного ризику, а накопичення ЕАТ пов'язане з початком розвитку ІХС [11, 37].

Стеатоз серця є ендогенним джерелом цитозольних жирних кислот, як правило, виявляється у пацієнтів із ожирінням та цукровим діабетом 2 типу, і, як відомо, збільшується з віком. Циркулюючі жирні кислоти беруть участь у регуляції депо жиру міокарда [38, 39]. Накопичення ліпідів у міокарді є наслідком дисбалансу між поглинанням та використанням FFA. Надмірне поглинання FFA активує їх окислення і викликає ліпотоксичність, спричиняючи порушення серцевої функції [40, 41]. Коли окисна здатність мітохондрій міокарда перевищена, серцева функція може бути порушена, із більшою масою та навантаженням лівого шлуночка, пригніченим потовщенням стінки перегородки та зниженням діастолічної функції [42, 43]. Можливість ідентифікації вмісту тригліцеридів міокарда при стеатозі серця має велике значення, оскільки це може бути потенційною мішенню для лікування діастолічної дисфункції лівого шлуночка [44–46]. Ішемічне серце використовує глюкозу як основне джерело енергії, залишаючи тригліцериди неокисленими, створюючи відкладення FFA і приводячи до апоптозу міокарда та несприятливого ремоделювання ЛШ [47–50].

Внутрішньоміокардіальна жирова тканина був гістологічно підтверджений у здорових людей із ожирінням та без очей, а також у хворих серцях. Ця тканина переважно розташована в правому шлуночку, з дуже невеликими кількостями в апікальній частині лівого шлуночка, як правило, як частина сполучної тканини рубця після інфаркту міокарда або як частина дилатаційної кардіоміопатії [10, 51]. Не було досягнуто єдиної думки щодо потенційної ендокринологічної ролі внутрішньоміокардіального жиру в серцево-судинних захворюваннях, а також щодо його зв’язку з порушеннями провідникової системи, особливо при раптовій серцевій смерті [42, 51–53]. Недавні дослідження показали, що внутрішньоміокардіальний жир сприяє електрофізіологічному ремоделюванню шлуночків у пацієнтів з ішемічною хворобою серця та впливає на картографування ендокардіального рубця під час електрофізіологічних досліджень шлуночкової тахікардії [54, 55].

4. Ожиріння та старіння

На додаток до ожиріння, старіння також призводить до збільшення проблем зі здоров'ям та ризику інсульту, серцевого нападу та діабету, а також підвищується ймовірність розвитку абдомінального ожиріння та жирових відкладень у скелетних м'язах, що схиляє організм до інсулінорезистентності та метаболічного синдрому [56, 57]. Ожиріння у людей похилого віку викликає серйозне занепокоєння, і краще розуміння механізмів вікових захворювань є обов’язковим [58]. Потенційні фактори взаємодії ожиріння та старіння включають запалення в жировій та інших стареючих тканинах, пригнічене вироблення адипонектину, вироблення лептину та стійкість до лептину, зменшення м’язової маси, підвищення регуляції онкогену p53, зменшення секреції гормону росту, пізній гіпогонадизм, зміни функції щитовидної залози та надниркових залоз, індукція адипоцитів коричневого кольору та розширення жирової тканини. Вікові зміни обміну речовин і розподілу жиру в організмі можуть бути найважливішими ознаками порочного кругообігу, який може пришвидшити появу вікових захворювань [56, 57].

5. Серцева недостатність, пов’язана з ожирінням

Зв’язок між ожирінням та серцевими захворюваннями є складним. Ожиріння збільшує потенціал для розвитку інших факторів ризику серцевих захворювань, запускає запальні процеси та призводить до структурних та функціональних змін у самому серці. Метаболічні ефекти ураженої жирової тканини включають дисфункцію адипоцитів та запалення, що призводять до цукрового діабету 2 типу, артеріальну гіпертензію, дисліпідемію міксту, коронарний атеросклероз та різні етіологічні та клінічні прояви кардіоміопатії. Механічні ефекти надмірного жиру включають апное сну, тромбоемболічні події, збільшення об’єму крові та серцевого викиду, збільшення передсердь та розширення шлуночків, а також відхилення електрокардіограми та провідної системи [1, 11, 16].

6. Кахексія серця

Кахексія серця - важкий, складний, багатофакторний стан, пов’язаний із хронічною серцевою недостатністю, яка може виникати незалежно від віку, функції шлуночків або функціональної класифікації. Наявність синдрому передбачає збільшення захворюваності та смертності, пов'язаних із втратою ваги та системним запаленням. CC визначається як принаймні 5% втрати маси тіла без набряків за попередні 12 місяців (або індексу маси тіла 2) у пацієнтів з хронічними захворюваннями та принаймні з трьох з наступних клінічних або лабораторних критеріїв: зниження м’язової сили, втома, анорексія, низький показник маси жиру та аномальна біохімія, що характеризується підвищеними маркерами запалення. Він включає втрату м’язів, жиру та кісток. Витрата скелетних м’язів і втрата функції, що називається саркопенією, часто передує кахексії і передбачає поганий результат [16, 58, 63, 64].

Основні патофізіологічні механізми КК до кінця не з’ясовані, що перешкоджає ефективним стратегіям лікування. Оскільки воно відрізняється від недоїдання або анорексії, обидва з яких можна поправити адекватним харчуванням, CC представляє унікальні терапевтичні завдання. Були використані різні визначення, що додають додаткові критерії на додачу до необхідної втрати ваги [16, 65]. Отже, поширеність стану становить від 8 до 42%, залежно від використовуваного дослідження та визначення. Не існує жодного специфічного маркера для CC, який страждає від неоднорідності діагностики та моніторингу [58]. Ідеальний біомаркер для КК повинен бути добре перевіреним, чутливим, специфічним, недорогим і здатним розрізняти кахексію та саркопенію [65, 66]. Навантаження кахексії на пацієнтів та систему охорони здоров’я величезне, оскільки кахексія значно подовжує тривалість госпіталізації та призводить до значно вищих витрат на перебування в лікарні [65].

Відомі фактори, що сприяють розвитку ХК, включають порушення нормальної роботи шлунково-кишкового тракту, зменшення споживання їжі, імунологічну та нейрогормональну активацію та дисбаланс між анаболічними та катаболічними процесами [16]. Системне запалення може супроводжувати CC, з регуляцією циркулюючих цитокінів прозапального характеру, включаючи TNF-α, IL-1 та IL-6, а також зменшення протизапальних медіаторів, включаючи IL-10 та TBFβ1 [65]. Недавні дослідження пов’язують серцево-судинну недостатність правошлуночків із розвитком ХК в результаті шлунково-кишкового венозного застійного стану, нейрогуморальної/запальної активації, мальабсорбції, ентеропатії з втратою білка та транслокації кишкових бактерій [67].

Рівні адипонектину зростають одночасно зі збільшенням тяжкості СН та є найвищими у пацієнтів із ХК. Асоціація між підвищеним вмістом адипонектину в сироватці крові та зменшенням периферичної м’язової маси та м’язової сили була виявлена ​​у літніх пацієнтів із серцевою недостатністю, які не є кахектичними та не страждають на цукровий діабет [65].

Експериментальні моделі на тваринах продемонстрували, що обмеження їжі або кахексія можуть призвести до ультраструктурних, морфологічних та функціональних змін навіть у нормальних серцях, що не мають захворювань, маючи на увазі, що КК може надалі сприяти серцевій дисфункції та призвести до відхилень у структурі серця та функції після перенесеної СН. вже встановлено, що потенційно може спровокувати фатальний порочний цикл [16]. Однією з найбільш клінічно значущих особливостей КК є втрата скелетних м’язів, оскільки вона визначає фізичну працездатність та симптоматичну тяжкість серцевої недостатності [65].

7. Обговорення та висновки

Ожиріння є відомим фактором ризику та відомим етіопатогенним фактором для ряду серцево-судинних та метаболічних захворювань, включаючи артеріальну гіпертензію, цукровий діабет 2 типу, дисліпідемію та атеросклероз [1–4]. Точні механізми, за допомогою яких ожиріння впливає на розвиток цих розладів, є складними та багатофакторними, незважаючи на те, що вони мають для них істотне значення. Серцеве вісцеральне ожиріння може бути важливим патогенним фактором, включаючи епікардіальну жирову тканину, периваскулярну жирову тканину та внутрішньоміокардіальний жир [11], сприяючи безпосередньо атеросклеротичній ішемічній хворобі та ішемічній кардіоміопатії з розвитком СН із зниженою або середньою частотою викиду, або опосередковано до типового метаболізму кардіоміопатія з гіпертрофією лівого шлуночка, збільшенням лівого передсердя та діастолічною дисфункцією і, нарешті, СН із збереженою фракцією викиду (рис. 1) [5, 62]. Поки незрозуміло, наскільки присутність і кількість, а тим більше інформація про якісний склад та функції серцевого жиру регулюють фізіологічний процес, а також те, наскільки це негативно впливає на патофізіологічні процеси.


Особи з подібним індексом маси тіла (ІМТ) можуть мати різні метаболічні та серцево-судинні профілі ризику. Тенденція до кардіометаболічних ускладнень, пов’язаних із ожирінням, не опосередковується виключно загальною масою жиру в організмі, вона також залежить від індивідуальних регіональних відмінностей у розподілі жиру в організмі та здатності підшкірної жирової тканини розширюватися [72]. Оцінка компонентів тіла, таких як жирова маса, знежирена маса та худорлява маса із порушенням метаболізму, може бути кращими показниками серцево-судинного (ССЗ), ніж ІМТ, особливо кардіореспіраторної форми (ХНН) [73]. Роль будови тіла у пацієнтів із ВЧ-подібною зниженою сухою масою служить сурогатним маркером маси скелетних м'язів, наявності саркопенії, саркопенічного ожиріння та кахексії із зниженою якістю життя та гіршим прогнозом [74].

Використання терміну „парадокс ожиріння” є науково та клінічно неточним, оскільки воно об’єднує багато висновків, взаємозв’язки яких залишаються недоведеними. Цей термін спрощує складні біологічні реакції, які можуть відрізнятися залежно від захворювання та лікування [7]. Ця парадоксальна користь від медично несприятливого фенотипу сильна при надмірній вазі та меншій у більш важких та страждаючих ожирінням популяціях. Навпаки, це явище може являти собою «худий парадокс», коли особи з нормальною вагою або недостатньою вагою можуть мати гірший прогноз щодо ССЗ в результаті прогресуючого катаболічного стану та втрати худої маси [73].

Потрібна краща характеристика та розуміння ролі вісцеральних/позаматкових жирових депо та їх біохімічної активності, складу маси тіла, ХНН та наслідків втрати ваги [75]. Подальші дослідження можуть пролити світло на найважливіші питання та допомогти оптимізувати підхід до пацієнтів із СН та досягти найкращих можливих результатів.

Конфлікт інтересів

Автори заявляють, що у них немає конфлікту інтересів.

Список літератури