Сечова кислота, гіперурикемія та подагра

За оцінками, більше восьми мільйонів людей у США, майже 4% населення, страждають на подагру. Захворювання часто викликає сильний біль та фізичні вади.

Подагра пов’язана з підвищенням рівня сечової кислоти в крові, що називається гіперурикемією.

Сечова кислота - це біохімічна речовина, з якою організм повинен боротися протягом усього життя. Це кінцевий продукт метаболізму сполук, званих пуринами.

У природі багато пуринів. Вони містяться в кожному живому організмі - від вірусів до людей. Пурини - одне з двох сімейств азотовмісних молекул, що називаються азотистими основами; інший називається піримідинами. Азотисті основи використовуються для побудови генетичного матеріалу в кожному живому організмі, і вони є важливою частиною дезоксирибонуклеїнової кислоти (ДНК).

Більшість видів ссавців можуть використовувати фермент, який називається уратоксидазою, для перетворення сечової кислоти в алантоїн, високорозчинний продукт, який легко виводиться з сечею. Отже, у цих тварин дуже низький вміст сечової кислоти в крові, і тому у них не розвивається подагра.

Навпаки, оскільки у людини немає сечової оксидази, сечова кислота є кінцевим продуктом метаболізму пуринів. Таким чином, існує ризик накопичення сечової кислоти з подальшою гіперурикемією та підвищеним ризиком подагри.

Іонізована форма сечової кислоти, урат, присутня в крові; приблизно 98% існує як урат натрію.

Виробництво та утилізація сечової кислоти

Печінка є основним місцем утворення сечової кислоти у людини. Виробництво є результатом розщеплення дієтичних пуринів та пуринових сполук, що виробляються організмом.

Генерування сечової кислоти передбачає розпад мононуклеотидів пурину на пуринові основи, гуанін та гіпоксантин. Потім вони метаболізуються до ксантину. Останній етап - окислення ксантину з утворенням сечової кислоти. Цей етап каталізується ферментом, який називається ксантиноксидаза.

Оскільки сечова кислота є кінцевим продуктом розпаду пурину у людини, подальший метаболізм неможливий. Щоб уникнути накопичення уратів в організмі, його доводиться виводити з організму. Основний шлях виведення - через кишечник і нирки.

Бактерії в кишечнику можуть погіршити сечову кислоту. Цей процес, який називається кишковим уриколізом, відповідає за приблизно третину утилізації уратів. У калі виявляється дуже мало уратів, що свідчить про те, що сечова кислота майже повністю руйнується кишковими бактеріями.

Понад 70% уратів виводиться нирками (1)

Обробка нирками сечової кислоти - складний процес. Нещодавні дослідження молекулярного клонування та асоціації, притаманні всім геномам, виявили безліч транспортерів уратів, які надають нове критичне розуміння молекулярних механізмів транспорту уратів. URAT1, GLUT9, ABCG2, NPT1 та NPT4 є прикладами транспортерів уратів, що беруть участь у реабсорбції та секреції уратів через нирки (2).

Виведення уратів посилюється у жінок дітородного віку через вплив естрогенних сполук. Отже, чоловіки зазвичай мають набагато більший пул сечової кислоти, ніж жінки.

Референтний діапазон сечової кислоти

Концентрація уратів у сироватці крові у більшості дітей коливається від 3-4 мг/дл (178-238 мкмоль/л). Під час статевого дозрівання чоловіків рівень починає підвищуватися. Рівень у жінок залишається низьким до менопаузи.

Дорослі чоловіки мають середній рівень вмісту уратів у сироватці 6,8 мг/дл (404 мкмоль/л), а жінки в пременопаузі мають середні показники вмісту уратів у сироватці 6 мг/дл (357 мкмоль/л). Значення для жінок зростають після менопаузи і наближаються до значень чоловіків. Протягом дорослого віку концентрації постійно зростають і можуть змінюватися залежно від зросту, артеріального тиску, маси тіла, функції нирок та прийому алкоголю.

Якщо мг/дл є одиницею вимірювання, що використовується, як у США, референтний діапазон для сечової кислоти становить

Від 1,9 до 7,5 мг/дл для жінок

Від 2,5 до 8 мг/дл для чоловіків.

Якщо мкмоль/л є одиницею вимірювання, що використовується, як в Австралії, Канаді та Європі, контрольний діапазон для сечової кислоти становить

113 - 446 мкмоль/л для жінок

149 - 476 мкмоль/л для чоловіків.

Однак значення можуть змінюватися залежно від лабораторії, яка проводить тестування.

Гіперурикемія

Гіперурикемія - це слово вживання для опису підвищеного рівня сечової кислоти в крові. Хоча загальновизнаного визначення гіперурикемії не існує, часто вважається наявним, якщо рівень сечової кислоти перевищує 6,8 мг/дл (404 мкмоль/л), що є приблизною межею розчинності уратів.

Зниження виведення сечової кислоти нирками відповідає приблизно за 85-90 відсотків гіперурикемії. Решта 10-15 відсотків пов’язані з перевиробництвом сечової кислоти.

Хронічно підвищений рівень сечової кислоти схиляє деяких людей до розвитку подагричного артриту, каменів у нирках та сечової кислоти. Однак багато людей з гіперурикемією протікають безсимптомно.

Безсимптомна гіперурикемія - це стадія, коли рівень уратів у сироватці крові підвищений, але симптоми подагри відсутні.

Подагра - це термін, що використовується для опису клінічної картини, пов’язаної з відкладенням кристалів уратів у різних відділах тіла. Отже, подагру можна розглядати як хворобу відкладення кристалів уратів натрію. Це відображається високими концентраціями уратів у крові, які зазвичай перевищують 6,8 мг/дл (404 мкмоль/л).

Подагра має значний вплив на фізичні функції, продуктивність, якість життя та витрати на охорону здоров’я. Неконтрольована подагра пов'язана із значним використанням служб екстреної допомоги.

Жінки рідше хворіють на подагру, ніж чоловіки, але в роки постменопаузи різниця в статі у захворюваності зменшується. Порівняно з білими та/або етнічними меншинами, особливо чорними, поширеність подагри більша (3).

Хоча гіперурикемія є основною умовою розвитку подагри, багато людей з гіперурикемією ніколи не відчувають симптомів відкладення кристалів уратів. Отже, хоча гіперурикемія є необхідним фактором, що схильний до подагри, у більшості пацієнтів з гіперурикемією ніколи не розвивається подагра (4,5).

Найпоширенішими станами, пов'язаними з гіперурикемією, є:

періодичні напади гострого подагричного артриту (запалення суглобів), які зазвичай називають гострою подагрою
відкладення тофі в м'яких тканинах (топова подагра)
захворювання нирок
сечокислі камені в нирках

Крім чоловічої статі та етнічної приналежності, до факторів ризику подагри належать ожиріння, дієти, багаті на вміст м’яса та морепродуктів, алкогольні напої, газовані напої та фруктові соки з високим вмістом фруктози або сахарози, гіпертонія, вживання тіазидних або петльових діуретиків та хронічна хвороба нирок.

Гострий подагричний артрит (гострий подагра)

Основним проявом подагри є вишукано болісний артрит, який зазвичай називають гострою подагрою. Зазвичай він вражає один суглоб (моноартрит), але іноді може охоплювати багато суглобів (поліартрит) одночасно. Напади зазвичай тривають обмежений період, але, як правило, замінюються інтервалами позбавлення від усіх симптомів.

Гострий подагричний артрит - це переважно захворювання нижніх кінцівок. Залучення великого пальця ноги (подагра) дуже поширене. Інші поширені місця - супінатори, щиколотки, п’яти, коліна, зап’ястя, пальці та лікті.

Як правило, основний напад починається вночі, надзвичайно болісний і іноді може бути спровокований конкретними подіями, такими як травма, прийом алкоголю, певних наркотиків або надмірне харчування.

Напади подагричного артриту можуть тривати лише день-два або кілька тижнів, але характерно стихають спонтанно.

Тофі

Якщо уратний басейн тіла продовжує розширюватися, в хрящах, сухожиллях і м’яких тканинах можуть виникати відкладення уранових натрію. Ці відкладення, звані тофі, зазвичай асоціюються з хронічним запаленням. Класичне розташування тофуса - це спіраль або антиспіраль вуха. Тофі часто виникають навколо суглобів і точок тиску.

Після того, як лікування гіперурикемії почастішало, лише у меншості пацієнтів розвиваються видимі тофі.

Подагрична хвороба нирок та камені в нирках

Деякі порушення функції нирок поширені серед пацієнтів з подагричним артритом. Описано кілька типів ураження нирок, пов’язаних з гіперурикемією. Вони зазвичай описуються терміном уратна нефропатія.

Збільшення виведення сечової кислоти з сечею може призвести до утворення сечокислих каменів, які можуть потрапляти в сечовивідні шляхи.

Інші супутні умови

Ожиріння, високий рівень тригліцеридів у крові та гіпертонія часто зустрічаються серед хворих на подагру. Також збільшується поширеність діабету та атеросклеротичних серцево-судинних захворювань.

Лікування гострої подагри

Хоча гостра подагра зазвичай повністю проходить протягом декількох днів, це надзвичайно болючий стан.

Основною метою терапії є негайне полегшення болю та інвалідності.

Коли гострий напад вирішиться, пацієнти вступають безсимптомним інтервалом. Однак спалахи гострої подагри повторюються у переважної більшості пацієнтів. Отже, вторинною метою терапії є запобігання рецидивам.

НПЗЗ

Для лікування гострої подагри доступні кілька класів протизапальних засобів. Це нестероїдні протизапальні препарати (НПЗЗ), колхіцин, системні та внутрішньосуглобові глюкокортикоїди та біологічні засоби, що пригнічують дію інтерлейкіну (ІЛ) -1 бета (6).

Лікування найефективніше, якщо його розпочати рано після появи симптомів. Він повинен тривати на час нападу. Повне припинення лікування зазвичай можна зробити протягом 2-3 днів після зникнення симптомів. Однак, якщо застосовуються кортикостероїди, необхідне більш повільне зменшення терапії.

Введення НПЗЗ є найбільш часто використовуваним методом лікування. Зазвичай він ефективний, якщо його ініціювати протягом 48 годин від початку симптомів. Напроксен (500 мг двічі на день), індометацин (50 мг три рази на день) та ібупрофен (600 мг три рази на день) можуть бути використані.

Зазвичай тривалість терапії НПЗЗ при гострому нападі становить п’ять-сім днів. Препарат зазвичай можна припинити через один-два дні після зникнення симптомів.

Слід уникати прийому НПЗЗ у пацієнтів із зниженою функцією нирок, активною виразкою дванадцятипалої кишки або шлунка, серцево-судинними захворюваннями, алергією до НПЗЗ або постійним лікуванням антикоагулянтами (розріджувачами крові).

Колхіцин

Пероральний колхіцин може застосовуватися, якщо НПЗЗ протипоказані. Як і при застосуванні НПЗЗ, колхіцин є найефективнішим, якщо вводити його рано після появи симптомів.

Американська адміністрація з питань харчових продуктів і медикаментів (FDA) рекомендує графік перших 24 годин лікування колхіцином для гострої подагри з початковою дозою 1,2 мг колхіцину, а потім через годину 0,6 мг для загальної дози в перший день терапія 1,8 мг. Інша альтернатива - введення 0,5-0,6 мг тричі на день протягом першого дня лікування.

Потім колхіцин продовжують на час нападу, як правило, у зменшених дозах, 0,6 мг один або два рази на день, як переноситься.

Колхіцин необхідно обережно вводити пацієнтам із порушеннями функції нирок або печінки. Поширені побічні ефекти включають діарею та спазми живота

Глюкокортикоїди

Якщо НПЗЗ або колхіцин не можна використовувати, можна вводити глюкокортикоїди.

Можуть застосовуватися прямі внутрішньосуглобові ін’єкції з глюкокортикоїдами. Однак цього слід уникати, якщо не встановлено діагноз подагри та не можна виключити зараження.

Глюкокортикоїди також можна вводити перорально. Зазвичай преднізон в дозах від 30 до 50 мг один раз на день або в два прийоми призначають до тих пір, поки симптоми не почнуть зникати. Це супроводжується зменшенням терапії, як правило, протягом 7-10 днів.

Профілактика повторної подагри

Довгостроковою метою терапії подагри є запобігання рецидивам гострої подагри та зворотних ознак захворювання, найефективніше за рахунок зниження рівня сечової кислоти.

Хоча медикаментозна терапія корисна для лікування гіперурикемії, модифікація способу життя є найважливішим питанням у пацієнтів з подагрою. Лікування має бути спрямоване на супутні захворювання, такі як гіпертонія, ниркова недостатність, серцево-судинні захворювання та різні компоненти метаболічного синдрому (7).

Модифікація способу життя та періодичний вихід

Традиційно рекомендується дієта з обмеженим вмістом пуринів. Одне дослідження виявило зв'язок між продуктами, багатими пуринами, такими як м'ясо, морепродукти та багаті пуринами овочі та подагра у чоловіків (8).

Однак виявляється, що дієти з обмеженим вмістом пуринів призводять до дуже помірного зниження рівня сечової кислоти. З іншого боку, дієта, яка підкреслювала обмеження калорій, обмежувала кількість рафінованих вуглеводів та насичених жирів, але дозволяла збільшувати частку білка, призвела до значної втрати ваги та значного зменшення вмісту уратів у сироватці крові (9).

Часте вживання підсолоджуваних цукром напоїв або продуктів, що містять фруктозу, підвищує ризик розвитку подагри (10,11).

Одне дослідження показало, що споживання вишні знижує ризик повторних нападів подагри порівняно з відсутністю вишні (12). Однак ці висновки не були підтверджені в рандомізованому дослідженні.

Високе споживання алкоголю пов’язане з підвищеним ризиком повторної подагри.

Одне дослідження показало, що епізодичне вживання алкоголю незалежно від типу алкогольних напоїв (пиво, спиртні напої та вино) асоціюється з підвищеним ризиком повторних нападів подагри. Був зроблений висновок, що особи, які страждають на подагру, повинні обмежити споживання алкоголю всіх типів. (13).

Кілька препаратів можуть збільшити ризик подагри. Наприклад, тіазидні діуретики, які зазвичай використовуються для лікування гіпертонії, можуть підвищувати рівень сечової кислоти та призводити до подагри (14).

Лікування аспірином асоціюється з підвищеним рівнем сечової кислоти. Хоча це може мати практичні наслідки, особливо серед пацієнтів літнього віку (15), припинення прийому аспірину зазвичай не потрібно.

Медикаментозна терапія при повторній подагрі

Часто стратегії модифікації способу життя та зменшення ризику не роблять достатньої ставки, щоб запобігти рецидиву подагри. Тому часто призначається фармакологічна терапія, спрямована на зниження рівня сечової кислоти. Такі препарати діють або шляхом посилення ниркової екскреції сечової кислоти (урикозуричні агенти), або шляхом зменшення синтезу уратів (інгібітори ксантиноксидази), або обох.

Вже давно виступають за те, що знижуючу кількість уратів терапію не слід розпочинати, поки гострий спалах подагри не зникне. Отже, рекомендується почекати щонайменше два тижні після того, як гострий спалах вщухне, щоб почати знижувати урати, тому що гостре зниження уратів може спричинити напад подагри і може погіршити або продовжити запальний артрит (16).

Аллопуринол, інгібітор ксантиноксидази, є найбільш часто використовуваним знижувачем уратів. Типова початкова доза становить 100 мг на день. Рекомендуються нижчі початкові дози, якщо є ниркова недостатність. Стандартна підтримуюча доза становить 300 мг на добу, хоча діапазон доз може коливатися в межах 100-800 мг на день. Рівні уратів у сироватці крові починають падати протягом двох днів після прийому алопуринолу і досягають стабільних рівнів через один-два тижні (17).

Фебуксостат - ще один інгібітор ксантиноксидази, який доступний для лікування повторної подагри.

Урикозуричні препарати збільшують виведення з сечею уратів. Пробенецид, хоча і застосовується рідко, є найпоширенішим препаратом у цьому класі. Інші урикозуричні агенти, такі як бензбромарон, також останнім часом все більше застосовуються.

Антагоніст рецепторів ангіотензину II лозартан, який часто використовується для лікування гіпертонії, має помірний урикозуричний ефект.

Уриказа (уратоксидаза) - це фермент, який каталізує перетворення урату в алантоїн. Пеглотиказа та расбуриказа - це приклади уріказ, які вводять внутрішньовенно для зниження концентрації сечової кислоти. Ці препарати можна застосовувати, коли інша знижуюча урат терапія не дає результатів.

Суть

Подагра - це поширене захворювання, що супроводжується високим рівнем сечової кислоти в крові (гіперурикемія).

Основним проявом подагри є вишукано болісний артрит, який зазвичай називають гострою подагрою. Залучення великого пальця ноги (подагра) є загальним явищем.

Основною метою терапії є негайне полегшення болю та інвалідності.

Подагра асоціюється з центральним ожирінням, гіпертонією, високим рівнем тригліцеридів у крові та діабетом.

Корисна модифікація способу життя, наголошуючи на здоровому харчуванні та обмеженні алкоголю.

Препарати використовуються для лікування симптомів гострої подагри та запобігання рецидивам.