Відмінності у регіональних реакціях мозку на потрапляння їжі після шлункового шунтування Roux-en-Y та роль кишкових пептидів: дослідження нейровізуалізації

Анотація

МЕТА Покращений контроль апетиту, можливо, опосередкований перебільшеною реакцією кишкового пептиду на їжу, може сприяти втраті ваги після шлункового шунтування Roux-en-Y (RYGB). У цьому дослідженні порівнювали реакції мозку на прийом їжі між суб'єктами після RYGB (RYGB), нормальною вагою (NW) та ожирінням (Ob), а також досліджували роль пептидних реакцій кишечника у RYGB.

регіональній

ДИЗАЙН ДИЗАЙН І МЕТОДИ Нейровізуалізацію з [18 F] -фтордезоксиглюкозою (FDG) позитронно-емісійною томографією проводили 12 пацієнтам із NW, 21 Ob та 9 RYGB (18 ± 13 місяців після операції) після нічного голодування, один раз FED (400 ккал змішаного прийому їжі) та один раз ШВИДКО, у довільному порядку. Суб'єкти RYGB повторювали дослідження з інфузією соматостатину та заміною базального інсуліну. Вимірювали наповненість, хворобу та споживання їжі ad libitum. Регіональне поглинання FDG мозку порівнювали за допомогою статистичного параметричного картографування.

РЕЗУЛЬТАТИ Суб’єкти RYGB мали вищу загальну повноту та хворобу, спричинену їжею, та нижче споживання ad libitum. Реакції мозку на прийом їжі різнились у гіпоталамусі та гіпофізі (перебільшена активація в RYGB), лівій медіальній орбітальній корі (OC) (активація в RYGB, дезактивація на північному заході), правій дорсолатеральній лобовій корі (дезактивація в RYGB і NW, відсутня в Ob) і відображення регіонів до мережі за замовчуванням (перебільшена деактивація в RYGB). Соматостатин у RYGB знижує постпрандіальні реакції на пептид кишечника, хворобу та медіальну активацію OC.

ВИСНОВКИ RYGB викликає втрату ваги, посилюючи нормальну реакцію мозку на їжу в регіонах енергетичного балансу, відновлюючи втрачений інгібіторний контроль та змінюючи гедонічні реакції. Змінені постпрандіальні реакції на кишковий пептид в основному опосередковують зміни харчової хвороби та реакції на ОК, які, ймовірно, асоціюються із униканням їжі.

Вступ

Шлунковий шунтування Roux-en-Y (RYGB) спричиняє втрату ваги, покращує метаболічні параметри та зменшує передчасну смертність (1), маючи незначні докази обмеження розміру їжі або порушення всмоктування (2). Відчуття ситості посилюються, а споживання їжі зменшується (3,4). Розуміння змін у передачі сигналів від кишки до мозку та функції мозку, що опосередковує ці ефекти, покращить розуміння контролю ваги та втрати ваги та може допомогти у розробці нових підходів до запобігання та лікування ожиріння.

Змінена передача сигналів від кишки до мозку після RYGB може бути опосередкована пептидами кишечника (2). Глюкагоноподібний пептид 1 (GLP-1) та пептид YY (PYY) забезпечують сигнали ситості. RYGB збільшує їх реакції після їжі (2,5). Аналог октореотиду соматостатину пригнічує секрецію пептиду в кишечнику, збільшує споживання їжі, зменшує насичення та змінює апетитну поведінку після RYGB (6,7).

Метою нашого дослідження було використання нейровізуалізації FDG-PET для виявлення регіонів, де реакції мозку на прийом їжі були різними у пацієнтів після RYGB (RYGB), нормальної ваги (NW) та ожиріння (Ob), а також дослідити ефект від використання соматостатин для інгібування пептидної реакції кишечника при RYGB.

Дизайн та методи дослідження

Це дослідження було схвалено Комітетом з питань етики досліджень Royal Marsden (08/H0801/152) та Консультативним комітетом з питань управління радіоактивними речовинами (261-1945 [23765]) та проведено відповідно до Гельсінської декларації (2008).

Учасники та набір

Праворуких дорослих набирали з клінік ожиріння та баріатричної хірургії в лікарні Кінгс-коледж та електронною поштою для студентів та співробітників Кінг-коледжу Лондона у трьох групах: СЗ (ІМТ 20-25 кг/м 2), Об (ІМТ 30 –40 кг/м 2) та RYGB (≥3 місяці після RYGB, ≥10% надмірної втрати ваги, поточний ІМТ 25–40 кг/м 2). Критерії виключення включали протипоказання до ПЕТ або МРТ; вагітність, планування вагітності, годування груддю; глюкоза> 15 ммоль/л під час перорального тесту на толерантність до глюкози 75 г (NW та Ob) або> 11 ммоль/л після прийому їжі на 400 ккал (RYGB); ліки, що знижують рівень глюкози (метформін дозволено); значний розлад головного мозку; вживання психотропних ліків.

Вивчати дизайн

NW та Ob пройшли п’ять візитів: скринінг, 75 г перорального тесту на толерантність до глюкози, два відвідування ПЕТ-сканування (FASTED та FED у випадковому порядку) та структурну МРТ-сканування мозку (сканер Philips Achieva 3.0 T). RYGB пройшов сім відвідувань: скринінг, 400 ккал тестового прийому їжі (для визначення здатності споживати їжу та відповідь глюкози), чотири візити ПЕТ-сканування (плацебо-FASTED, плацебо-FED, соматостатин-FASTED і соматостатин-FED у випадковому порядку) та МРТ-сканування головного мозку. Суб'єктам проводили фіктивне ПЕТ-сканування, щоб зменшити ефект першого дослідження (14).

Відвідування FDG-PET

Відвідини FDG-PET проводились після нічного голодування (> 9 год), з дозволеною водою. Жінок у пременопаузі сканували в перші 10 днів циклу. Встановили внутрішньовенні катетери для рук. Під час відвідувань RYGB-соматостатину (RYGBss), внутрішньовенні інфузії соматостатину (Actavis або Eumedica, 0,1 мкг/кг/хв) (15,16) та розчинного людського інсуліну (Actrapid, у 4% розчині аутологічної крові, 3,6 мО/м 2 тіла площі поверхні/хв; Novo Nordisk) розпочато з -95 хв і тривало протягом усього. Під час відвідувань RYGB-плацебо (RYGBpl) вводили 0,9% фізіологічний розчин. Учасники були сліпими до вмісту інфузій. Якщо розвивалася нудота, інфузія соматостатину зменшувалася до 70%. Якщо глюкоза у венозній плазмі (VPG) опускалася нижче 3,8 ммоль/л, вводили 20% глюкози, щоб підтримувати її на рівні 4–4,5 ммоль/л.

Для досліджень FED суб'єкти споживали 400 ккал їжі (ванільне морозиво Häagen-Dazs, жир 27 г, вуглеводи 32 г, білок 8 г), починаючи з -5 хв (NW та Ob після 20-хвилинного відпочинку, RYGB через 90 хв. настій). Трьом суб'єктам RYGB, які не могли споживати 400 ккал тестової їжі, було дано допустиму кількість (220–256 ккал). FDG (90 МБк) вводили внутрішньовенно 15 хвилин після закінчення їжі в дослідженнях FED або еквівалентний час у FASTED. Сканування розпочалося при +55 хв протягом 15 хв (сканер GE Discovery PET, осьове поле зору 15,8 см; GE Medical System). Для корекції ослаблення було проведено сканування мозку з низькою дозою комп’ютерної томографії.

Після кожного ПЕТ-дослідження суб'єкти піддавались 1-годинному харчуванню (6), при якому кожні 5 хв подавали морозиво по 100 ккал, і випробовуваним було наказано їсти, поки вони не відчують ситості. Суб'єкти оцінювали наповненість та нездужання на візуальних аналогових шкалах (VAS) на -105 хв (лише RYGB), -7 хв, +10 хв та +80 хв (6). Венозну кров брали для інсуліну, GLP-1, PYY, глюкозозалежного інсулінотропного поліпептиду (GIP) та глюкагону через -100 хв (RYGB), -10 хв, +30 хв та +80 хв, а для глюкози кожні 5 до 15 хв. Глюкозу в плазмі крові аналізували негайно (аналізатор YSI 2300 Stat). Інсулін у сироватці крові вимірювали за допомогою хемілюмінометричного імунологічного аналізу (Advia Centaur; Seimens) та пептидів кишечника GLP-1 та GIP за допомогою ELISA (Millipore) та PYY та глюкагону за допомогою радіоімунологічного аналізу (Millipore).

Статистичний аналіз

Для статистичного аналізу використовували програмне забезпечення SPSS 22 (IBM). Р ≤ 0,05 вважали значущим. Повідомляються про невиправлені значення P. Безперервні демографічні дані порівнювали за допомогою одностороннього аналізу ANOVA із порівняннями post hoc, а категоричні дані порівнювали за допомогою точного тесту Фішера. Змішану ANOVA використовували для аналізу повноти VAS, споживання ad libitum, даних про глюкозу, інсулін та кишковий пептид. Для значущої взаємодії між станом годування та групою проводили порівняльні порівняння різниць між групами за “ефектом FED” (FED мінус FASTED), використовуючи тест на найменшу значущу різницю Фішера. Якщо взаємодії не було, повідомляється про основні ефекти стану та групи, що годується. Для впливу соматостатину на RYGB застосовували ANOVA всередині суб’єктів. Для порівняння ВАС ненормально розподіленої хвороби використовували тести підписаного рангу Крускала-Уолліса та Вілкоксона.

Аналіз нейровізуалізації FDG-PET

Відмінності у поглинанні FDG ​​між скануванням аналізували за допомогою статистичного параметричного картографування (SPM8) (www.fil.ion.ucl.ac.uk). Зображення реконструювали за допомогою відфільтрованого алгоритму зворотної проекції. Зображення отримували динамічно (кадри 15 × 1 хв), а кадри, що відображають рух, видаляли. Зображення просторово нормалізували до простору Монреальського неврологічного інституту, використовуючи структурну МРТ кожного суб’єкта. МРТ не був доступний у одного суб'єкта Північного Заходу та одного Обі, а середні ПЕТ-зображення перекочувались безпосередньо в простір Монреальського неврологічного інституту за допомогою шаблону SPM PET. Зображення згладжували ядром Гауса 8 мм. Мозочок (атлас Ціорці [17]) був виключений з подальшого аналізу. Глобальні відмінності у поглинанні FDG ​​між скануванням були усунені шляхом нормалізації значень вокселів до середнього значення сірої речовини для кожного сканування, масштабованого до 100. Біла речовина маскувалася включенням вокселів із значеннями> 60% середнього значення та ймовірністю сірого речовини> 30% . Гіпофіз (визначений за допомогою МРТ-шаблону) та гіпоталамус (Baroncini et al. [18]) маскувались у.

Зображення порівнювали для виявлення кластерів із суттєвими відмінностями з використанням змішаного ANOVA у SPM. Для парних тестів (ефект поданого стану) кластери вокселів вважали суттєвим ефектом на рівні вокселів P 100 вокселів та двох порогах рівня вокселів: P Переглянути цю таблицю:

  • Переглянути вбудований
  • Переглянути спливаюче вікно

VAS для повноти та хвороби

Через -7 хв показники VAS для повноти були вищими у RYGBpl, ніж у Північному Західному регіоні або Обі, які не відрізнялись (рис. 1). В усіх групах наповненість була вищою у FED проти FASTED на +10 та +80 хв. Чисельно більший ефект FED на повноту при +10 хв у RYGBpl не досяг значущості (P = 0.14), хоча показники наповненості при +10 хв були вищими, незалежно від стану годування, у RYGBpl у порівнянні з СЗ та Обі. Соматостатин не мав значного впливу на повноту через -7 хв або на реакцію на прийом їжі при +10 або +80 хв.

FESC у кластерах, ідентифікованих за допомогою SPM, де реакція на поглинання їжі відрізняється між СЗ, Обі та RYGBpl. Наведені дані для репрезентативних кластерів. Для кожного кластера ліва панель показує дані для СЗ, Об і RYGBpl, а права - ефект соматостатину в RYGB. Порівняльні порівняння між NW, Ob та RYGBpl показані як * P 15 O] -водні дослідження ПЕТ інтерпретували як втрату інгібуючого контролю (31). Зміни у відповіді на харчові сигнали були описані в DLFC після RYGB (11,12), але не у відповідь на прийом поживних речовин. Наші дані узгоджуються із втратою нормального сигналу «перестати їсти» при ожирінні та/або резистентності до інсуліну, відновленому після RYGB, та клінічним спостереженням відновленого інгібіторного контролю після RYGB, що свідчить про те, що змінена активність DLFC після RYGB може сприяти втраті ваги.

Наші дані свідчать про перебільшену дезактивацію в регіонах, що відображають DMN у RYGB. Ці зміни узгоджуються з реакцією на їжу, яка є більшим “завданням мозку” після RYGB. Крім того, RYGB може зменшити наслідки попереднього досвіду прийому їжі. Дослідницькі аналізи свідчать про кореляцію між дезактивацією в цих регіонах та обмеженням споживання їжі. Є деякі докази впливу RYGB на регіони DMN (4,11,12).

Окрім OC, наші дані свідчать про втрату нормальних реакцій при ожирінні, відновлених після RYGB, або перебільшення нормальних реакцій після RYGB. Це узгоджується з даними, що показують реакції fMRI на пероральний прийом глюкози до норми після RYGB (4). Дослідження, що розглядають харчові сигнали, як правило, виявляють більшу реакцію на харчові сигнали у ожиріння, ослабленого після RYGB (11–13,32–34). Розбіжності можуть стосуватися відмінностей між сигналами їжі та прийомом їжі або представляти активацію/дезактивацію стимулюючих/гальмівних шляхів у функціонально подібних областях мозку.

Соматостатин у RYGB пригнічував базальний (натще) GLP-1, PYY, GIP та глюкагон і скасовував пептидні відповіді після прийому їжі, а супутня інфузія інсуліну успішно замінювала базальний інсулін. Незважаючи на те, що постпрандіальна хвороба послаблювалась соматостатином, повнота та споживання ad libitum суттєво не змінювалися. Попередні дослідження показали, що октреотид (без базальної інсулінової заміни) зменшує вплив прийому їжі на повноту і збільшує споживання за бажанням після RYGB (6,35). Можуть існувати відмінності в дії октреотиду та соматостатину. Октреотид може мати пряму дію на мозок (36). Однак Голдстоун та ін. (7) не виявили прямого впливу октреотиду на поведінку винагороди за їжу у суб'єктів Північного Південного регіону, а також при застосуванні інсуліну на голод або повноту після їжі після RYGB. Інсулін зменшує споживання їжі (37–39), хоча і у більш високих концентраціях, і регіональні відмінності у поглинанні FDG ​​мозку були виявлені в регіонах винагороди із застосуванням соматостатину в порівнянні з без інфузії низьких доз інсуліну (15), що припускає відсутність базального інсуліну.

З 10 кластерів, де були виявлені відмінності між групами у відповіді мозку на прийом їжі, соматостатин впливав лише на кластер B, лівий медіальний OC, де він скасував активацію, виявлену після RYGB (не спостерігається у суб’єктів Північного Північного та Західного регіону). У дослідницькому кореляційному аналізі це був єдиний кластер, де активація корелювала зі збільшенням інсуліну, GLP-1 та PYY. Ці дані вказують на те, що пептиди кишечника можуть опосередковувати змінену реакцію OC після RYGB, але не є ключовими медіаторами відмінностей, що спостерігаються в гіпоталамусі, DLFC або DMN. Хвороба після їжі у пацієнтів з RYGB, також ослаблена соматостатином, може бути частиною реакції на уникнення їжі на калорійну їжу, опосередковану перебільшеною реакцією кишкового пептиду.

Підсумовуючи, досліджена тут група RYGB показала очікувану підвищену повноту, зменшення споживання їжі та перебільшену відповідь на GLP-1 та PYY після їжі. Відмінності у реакціях мозку на прийом їжі полягали у перебільшенні нормальної активації гіпоталамуса, що відповідає тому, що прийом їжі є більшим фізіологічним стимулом; зворотні реакції в лівому медіальному ОК, що відповідають неприємним, а не приємним відчуттям; відновлення нормальної реакції в гальмівних контрольних областях, втрачених при ожирінні; і перебільшена дезактивація DMN, що відповідає тому, що вживання їжі є більшим завданням. Очікується, що ці зміни у реакціях мозку сприятимуть втраті ваги. Дані про соматостатин вказують на перебільшену реакцію кишкового пептиду після RYGB опосередковують зміни медіальної активності OC та нудоти після їжі, але, можливо, не є основним посередником підвищеної повноти та зменшення прийому їжі та не опосередковують інші відмінності у реакціях мозку на прийом їжі після RYGB.

Інформація про статтю

Подяка. Автори дякують учасникам; медсестри-дослідники Ендрю Перне та Була Вільсон; Трейсі Дью; співробітники лабораторії у Віапаті, лікарня Кінгз-Коледж, Лондон; рентгенографи та адміністративний персонал Центру візуалізації ПЕТ; та співробітники клінічного дослідницького центру лікарні Св. Томаса, Лондон.

Фінансування. Це дослідження фінансувалось грантом проекту від The ​​Diabetes Foundation UK.

Подвійність інтересів. Не повідомлялося про потенційні конфлікти інтересів, що стосуються цієї статті.