Препарати, затверджені FDA для лікування діабету та ожиріння, можуть зменшити рецидив кокаїну та допомогти людям, що страждають залежністю, позбутися звички

Кокаїн та інші наркотики, що зловживають, викрадають природні схеми винагороди в мозку. Частково, тому так важко кинути вживання цих речовин. Більше того, частота рецидивів коливається від 40 до 60 відсотків, подібно до частоти інших хронічних захворювань, таких як гіпертонія та діабет 1 типу.

Поведінковий фармаколог з Пенсильванського університету Хіт Шмідт вивчає, як тривалий вплив таких наркотиків, як кокаїн, нікотин та опіоїди, що відпускаються за рецептом, впливає на мозок і як ці зміни сприяють рецидиву у людини, яка відмовилася від цієї звички. Недавня стаття, опублікована в журналі Nature Нейропсихофармакологія, досліджував нове лікування кокаїнової залежності, яке щороку зачіпає 900 000 людей у Сполучених Штатах.

"Як основного вченого, мене цікавить, як функціонує мозок у періоди утримання від кокаїну та інших наркотиків, і як нейроадаптації в мозку сприяють рецидиву до хронічного прийому наркотиків", - пояснює він. "З точки зору клініцистів, вони шукають ліки, щоб спробувати запобігти рецидиву. Наша мета, як основних вчених, полягає у використанні тваринних моделей рецидиву для виявлення нових ліків для лікування кокаїнової залежності".

Шмідт та його колеги з Penn Nursing та Penn Medicine висловили гіпотезу про те, що нервові механізми та нервові ланцюги мозку, які відіграють певну роль у пошуку їжі, можуть збігатися з ключовими для прийому наркотиків. У ході кількох експериментів вони виявили, що ліки, що активують рецептори глюкагоноподібного пептиду 1 (GLP-1), гормону, який зменшує споживання їжі та рівень глюкози в крові, насправді можуть зменшити бажання шукати кокаїн. Більше того, існує кілька схвалених FDA препаратів, що використовуються для лікування діабету та ожиріння, і які вже націлені на рецептори GLP-1.

"Одне з перших запитань у нас - і нас справді було просто цікаво - було, чи впливає кокаїн взагалі на рівень циркулюючих метаболічних факторів, таких як лептин, інсулін, GLP-1, які, як було показано, регулюють споживання їжі?" говорить Шмідт, чий основний призначений прийом у Школі медсестер Пенна.

Дослідницька група отримала свою відповідь із простого експерименту з моделлю тварини на щурах: Кров, взята після 21 дня прийому кокаїну, виявила зниження рівня гормону GLP-1. Хоча первинні клітини, які синтезують і вивільняють цей гормон, знаходяться в тонкому кишечнику, у мозку також є джерело, яке називається nucleus tractus solitarius.

"Знаючи все це, ми зацікавились GLP-1", - говорить Шмідт. "Чи насправді це відіграє роль у модулюванні кокаїнової поведінки?"

Звідти дослідницька група готувала рецептори GLP-1 та препарати, що їх активують, відомі як агоністи рецепторів. Для перевірки ефективності розглянутих ліків Шмідт та його колеги використовували тваринну модель рецидиву у щурів. Протягом тритижневого періоду щури могли натискати на важіль для внутрішньовенних вливань кокаїну так часто, як забажали. В середньому тварини щодня вводили 28 вливань кокаїну.

Потім вчені поміняли кокаїн сольовим розчином, що призвело до періоду відміни. Ставки натискання на важелі значно впали.

"На той момент ми вважали прийом наркотиків припиненим", - говорить Шмідт. "Потім ми відновили пошук наркотиків, повторно піддавши щурів самому препарату або підказкам у парі з препаратом на етапі самовведення, як світло, яке загоряється при натисканні на важіль".

Ще раз щури швидко натискали на важіль, що свідчить про те, що вони шукали наркотик - подібне до рецидиву у людини, яка перебуває у залежності.

Потім дослідники попередньо обробили тварин одним із схвалених FDA препаратів, призначених для лікування діабету та ожиріння, Exendin-4, щоб визначити, чи може це зменшити або взагалі заблокувати пошук кокаїну. Результати показали значне зниження тяги до наркотиків та його пошуку, як після гострої ін’єкції кокаїну, так і через повторний вплив екологічних ознак під час відміни.

"Це говорить нам, що Exendin-4 може блокувати вплив самого кокаїну, але також зумовлювати подразники, які раніше були в парі з кокаїном", - зазначає Шмідт. "Це було дійсно захоплююче, тому що це перша демонстрація того, що система GLP-1 та ліки, які націлені на цю систему, можуть потенційно відігравати важливу роль у пошуку та рецидиві кокаїну. Іншим справді цікавим аспектом цих досліджень є дози".

Відомо, що агоністи рецепторів GLP-1 викликають нудоту та блювоту у досить високих показників у хворих на цукровий діабет та ожиріння, які їх використовують, тому Шмідт та його колеги хотіли переконатись, що причина зменшення пошуків кокаїну не у хворих тварин. Вони визначили дози, які одночасно зменшували пошук кокаїну та не мали негативних наслідків. Подальший експеримент, який вливав агоніст GLP-1 безпосередньо в мозок, повторив висновки. У сукупності ці висновки вказують на те, що низькі дози агоніста рецептора GLP-1 можуть вибірково зменшити пошук кокаїну, не викликаючи нудоти.

На завершальному етапі дослідники виділили мозковий шлях, здатний посилити сигналізацію GLP-1, використовуючи флуоресцентний барвник, щоб простежити, куди насправді потрапляли наркотики в організм після введення.

"Ми вперше показали, що центральна сигналізація GLP-1 відіграє важливу роль у пошуку кокаїну", - пояснює Шмідт. "Ми визначили систематичні та внутрішньочерепні дози агоністів рецепторів GLP-1, які зменшують пошук кокаїну і не викликають негативних наслідків, і ми думаємо, що якщо ви збільшите передачу сигналів GLP-1 у мозку загалом, ви можете зменшити пошук кокаїну у щурів та, можливо, рецидив, спричинений тягою, у людей ". Щоб розпочати тестування цього, команда Шмідта співпрацює з дослідниками з Єльського університету, щоб перевірити ефективність цих препаратів у популяції людей, залежних від кокаїну.

Крім цього, Шмідт каже, що він сподівається, що ці результати також мають потенціал для зловживання наркотиками, окрім кокаїну. Однак, додає він, потрібні набагато більше досліджень, перш ніж це можна буде висловити остаточно. "Ми багато не знаємо про систему GLP-1 у мозку", - говорить він. "Яка точна схема в мозку? Це те саме, що опосередковує прийом їжі, чи це дещо інше? Чи кокаїн це якось змінює? Ми працюємо над цим".

Більше інформації: Ніколь С. Ернандес та ін. Активація рецептора глюкагоноподібного пептиду-1 у вентральній тегментальній області послаблює пошук кокаїну у щурів, Нейропсихофармакологія (2018). DOI: 10.1038/s41386-018-0010-3

Ніколь С. Ернандес та ін. Активація глюкагоноподібних рецепторів пептиду-1 у ядрі акуменсу послаблює пошук кокаїну у щурів, Біологія наркоманії (2017). DOI: 10.1111/adb.12583