Послідовні успішні вагітності після внутрішньовенної терапії імуноглобулінами у пацієнтки з повторним спонтанним викиднем

Michael F Diejomaoh

1 Кафедра акушерства та гінекології медичного факультету Кувейтського університету, Сафат, Кувейт

2 пологовий будинок, Шувайх, Кувейт

Зайнаб Белло

2 пологовий будинок, Шувайх, Кувейт

Валід Аль-Джассар

1 Кафедра акушерства та гінекології медичного факультету Кувейтського університету, Сафат, Кувейт

2 пологовий будинок, Шувайх, Кувейт

Іржі Джироус

2 пологовий будинок, Шувайх, Кувейт

Кавіта Карунакаран

2 пологовий будинок, Шувайх, Кувейт

Асія Т Мухаммед

1 Кафедра акушерства та гінекології медичного факультету Кувейтського університету, Сафат, Кувейт

Анотація

Передумови

Повторний спонтанний викидень (РСМ) має багатофакторну етіологію, головним чином через аномалії каріотипу, включаючи збалансовану транслокацію, анатомічні розлади матки та імунологічні фактори, хоча у 50% –60% етіологія незрозуміла. Лікування РСМ залишається складним, а роль внутрішньовенного імуноглобуліну (ІВІГ) у РСМ суперечлива.

Звіт про справу

Висновок

Дві послідовні успішні вагітності у пані Х.М. з множинними причинами РСМ, які лікувались іншими ліками, та IVIG настійно припускають, що IVIG відіграє позитивну роль у RSM.

Вступ

Етіологія RSM може бути багатофакторною, і більш усталені етіологічні фактори включають антифосфоліпідний синдром, анатомічні структурні аномалії матки та аномалії батьківських хромосом; 1–3,9–12,14 інші етіологічні фактори включають ендокринні розлади та спадкову тромбофілію. Однак у 40% -50% випадків РСМ етіологію неможливо виявити чи встановити, а причину тоді визначають як ідіопатичну чи незрозумілу.9,11,12 Імунологічні порушення та аберації, здається, є факторами ризику у багатьох випадків РСМ і пропонується відігравати важливу роль в етіології РСМ. 7,15–18 Підвищені клітини природних кілерів (NK) (CD56 +/CD16 +) були залучені в етіологію РСМ через їх взаємодію в інтерфейс матері та плода, 16,19,20 та більш високі рівні NK-клітин у невагітних жінок були пов'язані з підвищеною ймовірністю викидня при наступній вагітності. 21,22

Встановлення причини РСМ у будь-якого пацієнта вимагає детальних і всебічних досліджень.4,9,11,12,14 Етіологія РСМ може бути багатофакторною у деяких пацієнтів, і тому вимагає проведення детальних детальних досліджень. Деталі таких розслідувань РСБ не будуть висвітлюватися у цьому звіті.

Лікування РСМ залишається різноманітним та складним, і там, де відома причина, наприклад, антифосфоліпідний синдром, лікування може бути легко здійснено. Однак у багатьох випадках РСМ, особливо ідіопатичних РСМ, які становлять 40% –50% випадків РСМ, лікування може бути емпіричним та не базуватися на доказових даних.9,23 Тому пацієнти та їх лікуючі лікарі можуть стикатися з проблемами та розлади від лікування РСМ через невизначену ефективність пропонованого лікування

Внутрішньовенне введення імуноглобуліну (IVIG) багатьом пацієнтам із РСМ проводилось на пробних засадах у подвійних сліпих, плацебо-контрольованих дослідженнях з розумінням того, що може існувати імунологічна основа для патогенезу таких випадків РСМ.1–7, Також повідомлялося, що IVIG сприяє збільшенню живонародженості у пацієнтів з РСМ, у яких було продемонстровано підвищений рівень NK-клітин.20,23,28

Однак роль терапії IVIG у РСМ, яка була предметом численних випробувань, мета-аналізів та системних оглядів 1–3,15,29, залишалася суперечливою, і результати таких випробувань варіювались із контрастними результатами та відрахування. Терапія IVIG привела до позитивних результатів при ідіопатичній вторинній РСМ, але переваг при первинній РСМ не спостерігалося; 58% пацієнтів із вторинним РСМ мали успішну вагітність після терапії IVIG у порівнянні з 24% пацієнтів, які отримували плацебо.7 Позитивний результат вагітності також повідомлявся у пацієнтів із вторинною RSM, які отримували терапію IVIG у рандомізованих дослідженнях. –27 Однак мета-аналіз восьми рандомізованих контрольованих досліджень дійшов висновку, що був позитивний результат вагітності у жінок із вторинним РСМ, які отримували IVIG, 29, а інші мета-аналізи та системні огляди не повідомляли про переваги терапії IVIG у RSM.1– 3,18 У багатьох дослідженнях терапії IVIG в RSM, про які йшлося раніше, режими дозування IVIG та протокол лікування були різноманітними та різноманітними. Можливо, це сприяло різноманітним результатам, про які повідомлялося в цих дослідженнях.

Як підкреслювалося раніше, етіологія РСМ може бути багатофакторною, а множинні причини РСМ можуть бути у одного і того ж пацієнта. Також доречно стверджувати, що в міру збільшення кількості викиднів у одного і того ж пацієнта, у міру збільшення віку пацієнта, шанси на успішний результат вагітності при наступній вагітності зменшуватимуться, а стрес і тривожність у таких пацієнтів зростатиме, і виклик для лікуючого лікаря та пацієнта стає феноменальним.

Основною проблемою є проблема аберацій/аномалій батьківських хромосом (включаючи збалансовані транслокації та інверсії хромосом), де необхідні технологічні підходи до діагностики та лікування. За наявності відомої збалансованої транслокації батьків як причини RSM, доімплантаційний генетичний діагноз (PGD) із заплідненням in vitro (ЕКО) є загальноприйнятим способом лікування.9,12 Шанси цих процедур, що ведуть до успішної вагітності, не є завжди гарантоване, а отже, не завжди може бути досягнута успішна вагітність.

Ми представляємо випадок РСМ високого порядку (багато попередніх викиднів) через численні етіологічні фактори, які повністю вивчаються та успішно лікуються за допомогою ПГД/інтрацитоплазматичної ін’єкції сперми (ICSI)/ЕКО, багаторазової терапії та IVIG, що призвело до успішної вагітності результат.

Звіт про справу

Пані Х.М., 37 років, P0 + 1 + 13 + 1, відомий випадок гіпотиреозу внаслідок аутоімунного тиреоїдиту та синдрому полікістозних яєчників (СПКЯ), одружена з непов’язаним 47-річним державним службовцем (неконвагінний шлюб), представлена в нашій клініці RSM при пологовому будинку, Кувейт, на початку січня 2014 року для подальших досліджень та лікування. Письмова згода була отримана від пацієнта до початку терапії IVIG. Усна згода була отримана від пацієнта до того, як було підготовлено звіт про випадок. Етичне схвалення для цього звіту про справу не було необхідним. Дотримувались усіх принципів, викладених у Гельсінській декларації. Пацієнтка була одружена з тим самим чоловіком 27 років. Була отримана детальна історія хвороби та розпочато дослідження. Її історія хірургічного втручання показала, що в 2002 р. У неї була клинова резекція яєчників з приводу СПКЯ, і менструальні цикли були регулярними.

Підсумок її акушерської історії показав, що у неї було дев'ять викиднів у першому триместрі, які закінчились на 6–7 тижнях гестації. Під час цих вагітностей терапія IVIG не пропонувалась. Евакуацію матки проводили у шести з цих викиднів, і ускладнень не було. У неї було шість невдалих випробувань ЕКО.

Її десята вагітність була спонтанною і їй керували в Лондоні, Великобританія, де їй також діагностували гіпотиреоз і підвищення клітин NK, з кінця 2009 року до початку 2010 року. Вона отримувала багаторазові дози IVIG, починаючи з третього тижня вагітності до 30 тижнів гестації та інші форми багаторазової підтримуючої терапії, що включала таблетки Елтроксин та Глюкофаж (метформін), ін’єкції еноксапарину (Клексан), таблетки аспірину в низьких дозах та таблетки прогестерону. Ця вагітність закінчилася на 36 тижні вагітності кесаревим розтином через нерозвинення пологів, а здорову живу дівчинку було народжено в лютому 2010 р.

У неї було ще чотири поспіль пропущені викидні в першому триместрі; жодна з цих вагітностей не лікувалася IVIG. Остання її спонтанна вагітність була в листопаді 2010 року, після чого настав період 3-річного вторинного безпліддя, який досліджували.

Під час її першого візиту до клініки RSM в пологовому будинку, Кувейт, на початку січня 2014 року, повний фізичний огляд не виявив жодних відхилень, крім високого індексу маси тіла 32 кг/м 2, і вона була повністю повторно досліджена для RSM. Були проведені повні імунологічні, ендокринологічні, ультразвукові та інші дослідження крові (включаючи антикардіоліпінові антитіла [IgG/IgM], вовчаковий антикоагулянт, скринінг тромбофілії, тести функції щитовидної залози, пролактин сироватки крові, прогестерон сироватки 21-го дня та 3D УЗД) відсутність відхилень.

Дослідження каріотипу показали, що її чоловікові було 46XY і у пацієнтки була збалансована транслокація - 46XX т (7:11) (p10: q10). Подальші дослідження показали, що у пацієнтки підвищений рівень NK-клітин (CD56 +/CD16 +), а у її чоловіка була виявлена олігоастенозооспермія. Пані Х.М. отримувала прийом 75 мкг Ельтроксину щодня та 850 мг метформіну двічі на день відповідно у рамках лікування попередньо діагностованого гіпотиреозу та СПКЯ, і їй було рекомендовано пройти PGD/ICSI/IVF.

Діагнозами місіс ХМ на цей момент були попередній кесарів розтин, РСМ через численні етіологічні фактори хромосомної аномалії, підвищений рівень клітин NK, гіпотиреоз та СПКЯ. Її вік, 37 років, та помірне ожиріння були додатковими факторами, що сприяли цьому.

Процедури (PGD/ICSI/IVF), рекомендовані для пані Х.М., були успішно проведені, а перенесення ембріонів проведено 29 травня 2014 р. Підтверджена успішна вагітність, і це вважалося дуже дорогоцінною вагітністю. Планові аналізи крові та ультразвукове дослідження дородих показали нормальні результати. Пацієнту почали приймати таблетки фолієвої кислоти по 5 мг, таблетки метформіну, вітаміни, низькі дози аспірину, підшкірні ін’єкції Клексану 40 мг та 75 мкг ельтроксину щодня. Після відповідної згоди терапія IVIG (Біотест, Німеччина) була розпочата на 6 тижні вагітності після підтвердження позитивної серцевої діяльності плода. Лютеїнову підтримку також розпочали з прогестеронів (циклогеста песаріїв) 400 мг двічі на день вагінально та пероральних таблеток дидрогестерону (Дюфастон) 10 мг двічі на день.

Підтримка лютеїну супозиторіями прогестерону та таблетками метформіну продовжувалась до 13-го тижня вагітності. Серклаж шийки матки був проведений на 14 тижні вагітності колегою з приватної практики. IVIG (500 мг/кг, розділеними дозами, внутрішньовенно протягом 2 днів щомісяця) продовжували після першої дози на 6 тижні вагітності. Пацієнта завжди госпіталізували до лікарні для терапії IVIG, ретельно стежили за будь-якими побічними/несприятливими реакціями та виписували додому після кожного циклу лікування. Проводились серійні ультразвукові дослідження, і на 20 тижні вагітності сканування не виявило аномалій плода. Лікування дидрогестероном продовжували до 24 тижнів вагітності, тоді як усі інші перелічені раніше препарати продовжували. Приблизно на 16 тижні вагітності терапію фолієвою кислотою припиняли, а додаткову фолієву кислоту та пероральне залізо (одна таблетка) продовжували до закінчення терміну. З огляду на історію попередніх передчасних пологів, ін’єкція депо примулу (17α-гідроксипрогестерону капроату) 500 мг внутрішньом’язово щотижня починалася після 16 тижнів гестації та тривала до терміну (37 тижнів гестації). Її також обстежили на цукровий діабет за допомогою перорального тесту на толерантність до глюкози, який показав нормальні результати.

Вагітність протікала безперебійно, і ріст дитини був задовільним. Щомісячну терапію IVIG припиняли на 30 тижні вагітності після належних консультацій та обговорення з пацієнтом; вона отримала в цілому сім доз ін’єкцій IVIG, не повідомляючи про негативні наслідки для плода чи матері. Під час її попередньої успішної вагітності IVIG продовжували до 30 тижнів вагітності, і те саме спостерігалося і при поточній вагітності.

На 33 тижні вагітності, 28 грудня 2014 року, у неї з’явилася легка безболісна вагінальна кровотеча і вона потрапила до пологового відділення пологового будинку з діагнозом: кровотеча перед пологами (APH). Ультразвукове дослідження підтвердило діагноз APH через placenta previa marginalis (плацента розташована ззаду, на відстані 1,2 см від шийного відділу). Планові дослідження крові показали нормальні результати. Керували нею консервативно згідно з керівництвом відомств (вони були ідентичними рекомендаціям Королівського коледжу акушерів-гінекологів [RCOG]/Американського коледжу акушерів-гінекологів [ACOG]/Товариства гінекологів Канади [SOGC]). Пацієнту вводили дексаметазон (12 мг, 12 годин на 24 години внутрішньом’язовими ін’єкціями). Кров проводили перехресні збіги (на випадок необхідності негайного розродження), і пацієнт та її чоловік отримували згоду на високий ризик. Консервативне лікування мало продовжуватись до 37 тижнів вагітності, коли планувалося планове кесарів розтин. Після стабілізації стану пацієнтки в пологовому відділенні та перебування в ній 14 годин її перевели в допологове відділення.

Пацієнт отримав генералізований свербіж 10 січня 2015 року, і не було ні нудоти/блювоти, ні жовтяниці. Був поставлений діагноз холестазу вагітності, і пацієнтці проводили спільне консервативне лікування у співпраці з лікарем. Ферменти печінки були незначно підвищеними (аланінамінотрансфераза [ALT], 77 МО/л [нормальний діапазон, 10–60 МО/л]; аспартатамінотрансфераза [AST], 112 МО/л [нормальний діапазон, 10–42 МО/л] ), а всі інші результати крові виявили нормальні результати.

Обговорення

Вагітність у хворих на СПКЯ може бути пов'язана з дефіцитом лютеїнової фази, і це передбачалося у цієї пацієнтки, і прогестерон був призначений як частина її лікування. Метформін вже вводили цій пацієнтці як частину лікування СПКЯ до її вагітності, і це лікування продовжували протягом першого триместру вагітності. Терапія метформіном була пов'язана зі зменшенням частоти викиднів та РСМ та втратою плода. 32 У попередньому дослідженні 32 терапії метформіном асоціювались із значним зниженням частоти спонтанного викидня (62% до 26%). Жодних значних побічних ефектів або вроджених вад розвитку лікування терапії метформіном під час вагітності не було пов’язано, і терапія метформіном успішно застосовується для лікування цукрового діабету під час вагітності.