Порушення печінки при запальних захворюваннях кишечника

1. Кафедра гастроентерології медичного факультету Чилійського університету, Сантьяго, Чилі
2. Лікарня Сан-Хуан-де-Діос, Сантьяго, Чилі
3. Відділення запальних захворювань кишечника, кафедра гастроентерології, медичний факультет, Чилійський університет, Сантьяго, Чилі
4. Кафедра педіатрії, медичний факультет, Папський католицький університет Чилі, Сантьяго, Чилі
5. Гепатологічний підрозділ кафедри гастроентерології медичного факультету Чилійського університету, Сантьяго, Чилі
6. Програма запальних захворювань кишечника, відділення гастроентерології, клініка Лас Кондес, Сантьяго, Чилі
* Листування на [email protected]

Автори не заявляють про конфлікт інтересів.

Отримано: 19.02.20 Прийнято: 18.03.20 Цитування

Кожна стаття доступна на умовах ліцензії Creative Commons Attribution-Non Commercial 4.0.

Анотація

Аномальні печінкові проби часті у пацієнтів із запальними захворюваннями кишечника. Вони можуть виникати під час діагностики або протягом усього захворювання. Існує безліч етіологій, таких як супутні захворювання та позакишкові прояви одного і того ж захворювання, причому первинний склерозуючий холангіт є найбільш характерним. Інша етіологія включає побічні реакції на препарати, що використовуються для лікування цих пацієнтів. Цей огляд оцінить різні причини відхилень від показників тесту на печінку.

ВСТУП

Гепатобіліарні захворювання становлять деякі найпоширеніші позакишкові проблеми запальних захворювань кишечника (ВЗК), про які повідомляється при виразковому коліті (UC) та хворобі Крона (CD). Приблизно у 50% пацієнтів із ВЗК спостерігається тимчасове підвищення рівня печінкових тестів під час тривалого спостереження. 1 Безалкогольна жирова хвороба печінки (НАЖХП) є найпоширенішою причиною порушення печінкових проб. Первинний склерозуючий холангіт (ПСК) - це захворювання печінки, більш конкретно асоційоване з ВЗК, переважно УК. Іншими супутніми захворюваннями є аутоімунний гепатит, первинний біліарний холангіт (РВС), холедохолітіаз, амілоїдоз печінки, тромбоз ворітної вени та медикаментозне ураження печінки (DILI), серед інших. 4 Клініцисти повинні провести повну оцінку, щоб визначити етіологію аномальних печінкових проб, можливу зв'язок із захворюванням, пов'язаним із ВЗК, та їх клінічну значимість. Основною метою цього огляду було описати основні гепатобіліарні прояви, пов'язані з ВЗК.

Зміна функції тесту печінки

Тимчасове або стійке підвищення рівня печінкових проб часто зустрічається при ВЗК. В недавньому дослідженні 306 пацієнтів із ВЗК 19,6% виявили ненормальні результати тестів на печінку. 5 У приблизно 60,0% пацієнтів зміни були незначними і спонтанно повернулися до нормальних значень. Найчастіша причина тимчасових змін у тестах печінки є вторинною щодо ДІЛІ (34,1%), тоді як жирова печінка є найчастішою причиною стійких змін трансаміназ і навіть хронічних захворювань печінки (65,4%). 1

ПОЧАТКОВИЙ СКЛЕРОЗНИЙ ХОЛАНГІТ

PSC характеризується хронічним запаленням, яке вражає внутрішньо- та/або позапечінкові жовчні протоки. PSC може спричинити сегментарний стеноз, розширення мішечків, різний ступінь фіброзу, а в запущених стадіях - навіть цироз печінки. 6

Епідеміологія

Захворюваність PSC оцінюється в 0,9 та 0,5 на 100 000 жителів на рік для Північної Америки та Європи відповідно. 7 Зазвичай це трапляється у чоловіків із середнім віком діагнозу 41 рік. 8 Приблизно у 50–80% пацієнтів з ПСК супутньо спостерігаються ВЗК, найчастіше НК. Тим не менше, лише 5% пацієнтів із ВЗК розвивають ПСК. Захворюваність варіюється, якщо діагноз рентгенологічний або гістопатологічний. У дослідженні, яке включало 255 пацієнтів із ВЗК, які перенесли операцію на черевній порожнині та біопсію печінки, 12,8% представили результати, сумісні з PSC. З них лише 24,1% мали зміни показників функції печінки. 9 В іншому дослідженні 756 пацієнтів із ВЗК 24 пацієнти (7,5%) мали PSC-сумісні ураження при магнітно-резонансній холангіографії (MRCP). Лише сім (2,2%) з них мали попередній діагноз PSC за клінічними даними та/або порушеннями печінкової проби. Ці дані свідчать про те, що поширеність може бути занижена, оскільки це може бути до двох третин пацієнтів
бути безсимптомним. 10

Клінічні висновки, діагностика та ускладнення

Пацієнти можуть протікати безсимптомно або мати безліч симптомів, які можуть мати періодичний характер, такі як втома, свербіж, лихоманка, нічне потовиділення та біль у верхньому правому квадранті. Характерно лабораторне виявлення холестатичної картини (підвищення рівня лужної фосфатази та γ-глутамілтрансферази). Вибір дослідженням є MRCP, враховуючи, що це неінвазивний іспит з високою чутливістю та специфічністю. 11,12 Типові знахідки PSC включають мультифокальний сегментарний стеноз з мішкоподібними розширеннями, що створює класичний вигляд, відомий як «стрункові намистини». Консенсус Європейської організації Крона та коліту (ECCO) рекомендує обмежувати використання ендоскопічної ретроградної холангіопанкреатографії лише у випадках необхідності втручання як показання до дилатації внаслідок візуалізації та/або діагностичних цитологічних результатів. 13

Первинний склерозуючий холангіт та рак товстої кишки

Пацієнти з ВЗК мають суттєво підвищений ризик розвитку КРР, головним чином через пронеопластичний ефект, вторинний хронічному запаленню кишечника. Ризик більший, якщо існує асоціація з PSC. 20 У 77 пацієнтів із PSC-IBD CRC було виявлено у 7,8% проти 2,3% (p = 0,016) у контрольній групі (UC без PSC). 13 Цікаво, що при PSC-UC всі колоректальні пухлини розташовувались проксимальніше згинання селезінки. У UC без PSC локалізація пухлини була переважно в лівій товстій кишці
(100% проти 40%).

Додаткові фактори ризику розвитку КРР включають тривалість захворювання та ступінь ВЗК (панколіт). У порівняльному дослідженні у 46 із 273 пацієнтів з ПСК (223 з УК та 50 із ХК) було встановлено, що у пацієнтів із ХК на 56% вищий ризик розвитку ХРН порівняно з КР. 21

Первинний склерозуючий холангіт та холангіокарцинома

Можливість розвитку CCA у пацієнтів з PSC становить 10%. Ризик у 400–1400 разів перевищує ризик загальної популяції, 12,22, і навіть більший, якщо PSC асоціюється з ВЗК. 23 CCA в основному асоціюється з внутрішньо- та позапечінковою PSC, деякі випадки повідомляються у PSC малого протоку. 24,25 Більше половини пацієнтів з PSC та CCA діагностуються на просунутій стадії, частково через проблеми досягнення ранньої діагностики. Тому діагностика CCA у пацієнтів з PSC вимагає високого показника підозри та активного спостереження. 12

Лікування

Не показано терапії для запобігання трансплантації печінки, CCA або смерті. 8 Застосування урсодезоксихолевої кислоти (15–20 мг/кг/добу) пов’язане із покращенням холестатичної структури. Не було продемонстровано запобігання прогресуванню хвороби: причина, по якій Американська академія з вивчення хвороб печінки (AASLD) не рекомендує цього. 24

Трансплантація печінки - це єдина терапія, яка може вилікувати ПСК. Пацієнтам із ПСК та термінальною стадією захворювання печінки або інвалідизуючими симптомами (невгамовний свербіж або повторний холангіт) слід розглянути питання трансплантації печінки. 13,17

Слідувати

Через більш високий ризик розвитку раку прямої кишки, керівні принципи ECCO 12 рекомендують спостережну колоноскопію у пацієнтів з PSC та IBD під час діагностики та кожні 1-2 роки після цього. Хромендоскопія з цільовими біопсіями є обраною стратегією спостереження. Пацієнтам з ПСК без ознак ВЗК колоноскопія рекомендується кожні 5 років. Скринінг пацієнтів з ПСК на наявність ТГА є раціональним підходом через підвищений ризик розвитку цієї новоутворення. Оцінка ультразвукового зображення біліарного дерева (чутливість: 57%; специфічність: 94%) або МРТ/MRCP (чутливість: 89%; специфічність: 75%) у поєднанні з CA 19-9 кожні 6-12 місяців, здається, є правильний підхід. Експерти рекомендують МРТ для спостереження CCA, оскільки він має вищу чутливість, ніж ультразвук. ERCP не слід розглядати для нагляду. 26,27

ІНШІ ГЕПАТИЧНІ ПРОЯВИ У ХВОРИХ НА ЗАХВОРЮВАННЯ КІШКОВОГО кишечника

Безалкогольна жирова хвороба печінки

НАЖХП - це хронічне розлад печінки, що характеризується наявністю стеатозу у> 5% гепатоцитів. Сучасні дані свідчать про збільшення поширеності НАЖХП у пацієнтів із ВЗК і зараз є одним із найчастіших печінкових проявів при ВЗК. Поширеність НАЖХП становить 6,7–35,5% у пацієнтів з НК та 7,8–9,5% у ХЗ. 28 Діапазон захворюваності залежить від використовуваного діагностичного методу. У контрольованому дослідженні проаналізовано 928 хворих на ВЗК, 7,2% мали НАЖХП з діагнозом "візуалізація живота". ІМТ та поширеність метаболічного синдрому були більшими у НАЖХП, ніж у пацієнтів без НАЖХП. Факторами ризику розвитку НАЖХП при ВЗК були операції на тонкій кишці (співвідношення шансів [АБО]: 3,7; 95% довірчий інтервал [ДІ]: 1,5–9,3; р = 0,005), гіпертонія (АБО: 3,5; 95% ДІ: 1,5–8,1; р = 0,004), ожиріння (АБО: 2,1; 95% ДІ: 1,05–4,00; р = 0,035) та використання стероїдів (АБО: 3,7; 95% ДІ: 1,5–9,3; р = 0,005). 29

На додаток до метаболічного синдрому, патогенез НАЖХП у популяції з ВЗК може бути складнішим і включати специфічні фактори ризику захворювання, такі як хронічне запалення, гепатотоксичність, спричинена лікарськими засобами, вплив стероїдів, гіпотрофія та дисбактеріоз кишечника. 30 Встановлено неспецифічні рекомендації щодо оцінки НАЖХП при ВЗК. Ультразвук зазвичай використовується для скринінгу та оцінки у пацієнтів із підозрою на НАЖХП. Неінвазивні показники біомаркерів у сироватці крові, такі як калькулятор Fibrosis-4 та показник фіброзу NAFLD, були підтверджені для оцінки фіброзу. Існує також більше інформації про використання перехідної еластографії (ТЕ), яка може оцінити наявність запущеного фіброзу. 31 Конкретне лікування популяції ВЗК не оцінювалось. Сучасний підхід до терапії НАЖХП полягає у модифікації способу життя та дієти з метою зменшення ваги щонайменше на 7%, що пов’язано з біохімічним та гістологічним покращенням у пацієнтів із НАЖХП. Фармакологічна терапія повинна оцінюватися в кожному випадку.

Індукована наркотиками травма печінки

Анти-ФНО пов'язані з чотирма типами змін печінкової проби: 1) інфузійним гепатитом, який з'являється після двох-п'яти інфузій, для яких зміна, як правило, є тимчасовою і, як правило, безсимптомною; 2) холестатичний, який може виникнути пізніше; 3) аутоімунний гепатит de novo, з гепатоцелюлярним малюнком та наявністю антинуклеарних антитіл та інших аутоантитіл; та 4) реактивація хронічного гепатиту В, необхідна для тестування перед початком біологічної терапії. 5,38 Ведолізумаб - це специфічний для кишечника антиінтегрин, який пов'язує α4-β7 з MAdCAM1. В систематичному огляді було показано, що зміни тесту на печінку не були суттєвими порівняно з плацебо. 39 Невеликі молекули є ефективним засобом лікування середньотяжкого та важкого імунорезистентного або анти-ФНП, що не відповідає. Повідомлень про суттєві зміни в тестах печінки щодо них не спостерігалось. 39 У таблиці 1 наведені різні типи пошкодження печінки, пов’язані з лікарськими препаратами, що використовуються для лікування хворих на ВЗК.

Таблиця 1: Характери пошкодження печінки, пов’язані з лікарськими препаратами для захворювання кишечника.

Первинний біліарний холангіт

PBC - це хронічний холестатичний недеспуптаційний деструктивний холангіт. Більшість пацієнтів протікають безсимптомно або мають неспецифічні симптоми, такі як втома або свербіж, і це, як правило, не асоціюється з ВЗК. Ліберал та ін. 40 описано серію з шести пацієнтів з PBC-IBD, де більшість складали жінки без різниці між UC або CD. 40

Аутоімунний гепатит

Аутоімунний гепатит (АІГ) - це хронічне захворювання печінки, яке характеризується зміною трансаміназ, гіпергамаглобулінемією та перипортальним гепатитом при біопсії печінки. Поширеність у хворих на ВЗК низька. Повідомлялося, що це головним чином у дітей з UC, які досягали 0,77%. У пацієнтів з PSC поширеність вище, де перекриття AIH спостерігалось у 10% випадків. 41,42 На відповідь на лікування АІГ наявність ВЗК не впливає.

Піогенний абсцес печінки

Пацієнти з ВЗК мають вищий ризик гнійного абсцесу печінки, ніж загальна популяція. У когортному дослідженні частота захворюваності була вищою у пацієнтів із ВЗК (6,72 ВЗК проти 4,06 на 10 000 людино-років у не-ВЗК). 43 Абсцеси часто бувають множинними і частіше розташовуються в правій печінковій частці. Клінічно вони проявляються болями в животі, жовтяницею, лихоманкою, діареєю, а в деяких випадках і гепатомегалією. Вони в основному асоціюються з CD через трансмуральне запалення і можуть бути вторинними щодо прямого розширення внутрішньочеревного абсцесу, пілефлебіту або вторинними щодо фістулізуючої хвороби. Додатковими факторами ризику є діабет та маніпуляції з жовчними протоками. 44 Лікування не відрізняється від лікування в інших клінічних контекстах. Керовану антибіотикотерапію слід проводити відповідно до культур, результатів дренажу, розміру та розвитку. 30

Печінковий амілоїдоз

Вторинний амілоїдоз печінки є рідкісним ускладненням, про яке було зареєстровано у 0,90% пацієнтів із ЦД. В основному це описується у випадках тяжкого КД з інфекційними ускладненнями та резекцією кишечника, а також у 0,07% пацієнтів з ХК. 45 Хронічна запальна активність у кишечнику сприяє відкладенню амілоїду в судинах та синусоїдах майже будь-якого органу, включаючи печінку, що призводить до безсимптомної гепатомегалії. Лікування полягає у зменшенні активності ВЗК.

Гранулематозний гепатит

Гранулематозний гепатит є рідкісним ускладненням ВЗК, з поширеністю менше 1%, що частіше, якщо асоціюється з CD. Це може бути індуковано препаратами, що застосовуються при лікуванні ВЗК, такими як месаламін та сульфасалазин, а також з іншими супутніми аутоімунними патологіями, такими як PBC та AIH. Наявність не кальцинованих гранульом характеризує її, зрідка з багатоядерними клітинами, які розташовані як у портальному просторі, так і в часточках. Пацієнти, як правило, протікають безсимптомно, тому підозра повинна виникати за наявності холестатичного малюнка. 46

Тромбоз портальних вен

Пацієнти з ВЗК мають відомий ризик збільшення тромбоемболічної хвороби, а ворітна вена є загальним місцем тромбоутворення. Основні ризики були описані в післяопераційному періоді ВЗК та під час загострень, хоча це може спостерігатися у пацієнтів у стадії ремісії. В іспанському ретроспективному дослідженні 40% пацієнтів, які мали епізоди тромботичних захворювань, також мали доведений протромботичний генетичний фактор, найчастішим із яких є гіпергомоцистеїнемія. 47 Тому керівні принципи ECCO рекомендують провести відповідну оцінку як основних набутих протромботичних станів (пов’язаних із ВЗК), так і спадкової тромбофілії. 12 Лікування антикоагулянтами рекомендується відповідно до загальних рекомендацій.

ВИСНОВОК

Підвищення рівня печінкових ферментів часто спостерігається у пацієнтів із ВЗК. Причини різні, і зміни варіюються від незначного збільшення до прогресуючих важких захворювань із поганим прогнозом. Тому у пацієнтів із ВЗК слід регулярно контролювати печінкові проби та проводити повну діагностичну обробку, якщо вони змінені (рис. 1). Диференціальна діагностика завжди повинна включати ДІЛІ.

Рисунок 1: Що нам робити з патологічним тестом печінки при запальних захворюваннях кишечника? Поетапний підхід для пацієнтів з патологічним тестом печінки при ВЗК.

AIH: аутоімунний гепатит; ANA: антинуклеарні антитіла; ASMA: антигладкові м’язові антитіла; LKM1: мікросомне антитіло нирки печінки; АМА: антимітохондріальні антитіла; PBC: первинний жовчний холангіт; DILI: медикаментозне ураження печінки; ВГА: вірус гепатиту А; ВГС: вірус гепатиту С; HEV: вірус гепатиту Е; ВЗК: запальні захворювання кишечника; MRCP: магнітно-резонансна холангіографія; NASH: безалкогольний стеатогепатит; PSC: первинний склерозуючий холангіт; tTG: тканинна трансглутаміназа; УЗД: УЗД.