Підхід до лімфоцитозу

Що кожен лікар повинен знати про лімфоцитоз:

Лімфоцити - це білі кров’яні клітини, які служать насамперед адаптивною імунною системою організму та забезпечують гуморальний або опосередкований клітинами імунітет проти різноманітних бактеріальних, вірусних або інших патогенів. Вони складаються в основному з Т, В та клітин природних кілерів (NK), і організм, як правило, підтримує абсолютну кількість лімфоцитів (ALC) в діапазоні менше 4000 лімфоцитів на мкл. Підвищення кількості лімфоцитів вище цього рівня найчастіше відбувається через реактивний лімфоцитоз, нормальну реакцію організму на гостру інфекцію або запальний стан.

Механізми, що призводять до збільшення кількості циркулюючих лімфоцитів, включають збільшення продукції лімфоцитів, викид вже сформованих лімфоцитів у кров або зменшення кліренсу лімфоцитів з крові. Менш поширеною етіологією підвищеного рівня лімфоцитів є злоякісний лімфоцитоз, де кількість лімфоцитів стає підвищеною через гострий або хронічний лімфопроліферативний розлад.

Підвищений вміст лімфоцитів сам по собі навряд чи заподіє шкоду. Тому потрібен час для виявлення основної причини, оскільки лікування буде суттєво відрізнятися між реактивними та злоякісними причинами. Наприклад, реактивний лімфоцитоз внаслідок вірусної інфекції, наприклад, при інфекційному мононуклеозі, не вимагає спеціального лікування, крім допоміжного лікування. Навпаки, гострий лімфобластний лейкоз (ALL) може мати підвищений рівень лімфобластів, який легко сприйняти як лімфоцитоз. Визнання підвищеного рівня лейкоцитів, який обумовлений ОЛЛ, є важливим, оскільки це захворювання вимагає доцільного лікування за допомогою інтенсивної хіміотерапії.

Інші причини злоякісного лімфоцитозу, такі як хронічний лімфолейкоз (ХЛЛ), демонструють широкий спектр клінічної поведінки і можуть вимагати або не вимагати доцільного лікування залежно від різноманітних клінічних та лабораторних факторів. Однак найчастіше хронічні лімфопроліферативні розлади не потребують термінової терапії.

Які особливості презентації направлять мене на можливі причини та наступні кроки лікування:

Навіть при високому рівні лімфоцитів у пацієнтів незвично розвиватися лейкостаз або інші ознаки та симптоми, безпосередньо пов’язані з лімфоцитозом. Однак ознаки та симптоми, зумовлені станом, що відповідає за підвищений рівень лімфоцитів, можуть бути важливими підказками, що допомагають визначити основну етіологію. Наприклад, молодий пацієнт з лімфоцитозом на тлі лихоманки, фарингіту, втоми та спленомегалії викликав би занепокоєння щодо інфекційного мононуклеозу. Навпаки, пацієнт літнього віку з лімфоцитозом на тлі лімфаденопатії, анемії та тромбоцитопенії може викликати підозру на ХЛЛ.

Часовий перебіг лімфоцитозу може бути ключовим фактором, що визначає різні етіології. Взагалі, лімфоцитоз через інфекційну етіологію, таку як мононуклеоз, буде швидко наростати та досягти максимуму на другому-третьому тижні хвороби. Хоча він може зберігатися до 2 місяців, реактивний лімфоцитоз, як правило, самообмежений. Злоякісний лімфоцитоз може розвиватися гостро або поступово, і хоча він може зростати і слабшати, він, як правило, не вирішується без специфічного лікування. Швидкість зміни кількості лімфоцитів може впливати на рішення щодо лікування. Наприклад, час подвоєння лімфоцитів менше 6 місяців є важливим фактором при прийнятті рішення про початок лікування ХЛЛ.

Морфологія лімфоцитів, оцінена на мазку периферичної крові, також може бути важливим підказкою щодо можливої причини лімфоцитозу. Наприклад, атипові лімфоцити з щедрою цитоплазмою та ексцентричними ядрами часто спостерігаються при інфекційному мононуклеозі. У ХЛЛ спостерігаються невеликі зрілі лімфоцити з розрідженою цитоплазмою, що супроводжуються пошкодженими лімфоцитами («клітини розмазу»). Підвищений рівень лейкоцитів через ОЛЛ може виявляти неоднорідність у розмірі злоякісних клітин, причому менші клітини легко помилково прийняти за лімфоцити. Наявність великих лімфобластів з помітними ядерцями та блідо-блакитною цитоплазмою свідчить про ВСІ, а не істинний лімфоцитоз.

Які лабораторні дослідження слід замовити, щоб допомогти поставити діагноз, і як слід інтерпретувати результати?

Необхідно призначити повний аналіз крові з ручним диференціалом, щоб точно визначити загальну кількість лейкоцитів (WBC) та абсолютний рівень лімфоцитів (ALC). ALC розраховується шляхом множення загальної лейкоцитів на відсоток лімфоцитів і ділення на 100 (ALC = WBC [клітини/мкл] х [% лімфоцитів/100]). Пацієнтам, у яких є підозра на реактивний лімфоцитоз, слід провести ретельну інфекційну обробку. Це може включати тест на гетерофільні антитіла (або моноспот), пряме тестування на вірусні флуоресцентні антитіла на грип, RSV (респіраторно-синцитіальний вірус) та інші поширені віруси, тестування на ВІЛ та посіви крові та горла.

У пацієнтів з ослабленим імунітетом периферичну кров можна направити на тести на вірусну ПЛР (полімеразну ланцюгову реакцію), щоб виключити EBV (вірус Епштейна-Барра), CMV (цитомегаловірус), HSV (вірус простого герпесу), HHV (вірус герпесу людини) -8 та аденовірус. Якщо ця обробка негативна або є підозра на злоякісну етіологію, слід провести цитометрію периферичного кровотоку, щоб виключити лімфопроліферативні розлади. Як правило, проточна цитометрія є визначальною для виявлення бластів або В-клітинних розладів, хоча слід зазначити, що Т-клітинні розлади іноді важко характеризувати за допомогою проточної цитометрії. Якщо діагноз залишається під питанням, визначення клональності лімфоцитів може бути корисним. Наприклад, ідентифікація клональної перебудови генів імуноглобулінів, як це спостерігається при В-клітинних лейкозах/лімфомах, або клональної перебудови рецепторів Т-клітин при Т-клітинному лейкозі/лімфомах може допомогти зміцнити діагноз.

Легкі ланцюги, що не містять сироватки, якщо вони підняті та перекошені у бік каппи або лямбди, також можуть надати докази клональності лімфоцитів. Крім того, можна проводити цитогенетику FISH (флуоресцентна гібридизація in-situ) на периферичній крові для оцінки маркерів, типових для лімфопроліферативного розладу. Наприклад, випадок з результатами проточної цитометрії, які є нетиповими, але відповідають ХЛЛ, може показати del 13q14, що надалі підтверджуватиме діагностику ХЛЛ. Якщо вищезазначені дослідження залишаються безрезультатними, може бути призначена аспірація кісткового мозку та біопсія ядра, щоб більш остаточно виключити злоякісну етіологію лімфоцитозу.

Які умови можуть лежати в основі лімфоцитозу:

Реактивний лімфоцитоз

- Інфекційний мононуклеоз (найчастіше через EBV, рідше CMV, первинну інфекцію ВІЛ-1, аденовірус або HHV-6).

- Інфекційний лімфоцитоз (зазвичай у дітей може бути екстремальним; кількість лейкоцитів іноді перевищує 100000, вважається, що це пов’язано з ентеровірусами, також пов’язаними з легкою еозинофілією).

- Інші вірусні захворювання (кір, свинка, краснуха, гепатит, грип, вітряна віспа, HTLV-1 [Т-клітинний лімфотропний вірус людини]).

- Бактеріальна інфекція (добре описана при Bordetella pertussis, Bartonella henselae [„хвороба котячих подряпин“], туберкульоз).

- Паразитарні захворювання (бабезіоз зазвичай викликає атипові лімфоцити з нормальним вмістом лейкоцитів, токсоплазмоз може викликати атипові лімфоцити з підвищеним рівнем лімфоцитів).

- Індукований стресом лімфоцитоз (спостерігається при травмах, де це може дати поганий прогноз, також спостерігається після судом, надзвичайних ситуацій у серці, серпового кризу).

- стійкий поліклональний В-клітинний лімфоцитоз (як правило, жінки, що палять середнього віку, пов’язані з HLA-DR7).

- реакції гіперчутливості (наприклад, пов'язані з наркотиками, такі як фенітоїн, сироваткова хвороба).

- хронічний лімфоцитоз NK-клітин (може бути пов’язаний з анемією та нейтропенією).

- Пост спленектомія (морфологія, як правило, великі зернисті лімфоцити, зазвичай зберігається роками).

- Різне (запальне захворювання кишечника, васкуліт, тиреотоксикоз, хвороба Аддісона).

Злоякісний лімфоцитоз

Хронічний лімфолейкоз (ХЛЛ)

- Найбільш поширений лейкоз серед дорослих у західних країнах, абсолютна кількість В-клітин повинна бути більше 5000 на мкл, і, як правило, має фенотип, позитивний для CD19, CD5, CD23, CD20 (тьмяний), або каппа, або лямбда (тьмяний) ).

Пролімфоцитарний лейкоз (PLL)

- Може походити з В або Т-клітин. B-PLL може еволюціонувати від CLL або подаватися de novo. T-PLL має особливо поганий прогноз.

Моноклональний В-клітинний лімфоцитоз (MBL)

- Предозлоякісний стан з фенотипом, ідентичним ХЛЛ, і подібними хромосомними аномаліями, але менше 5000 В-клітин на 1 л. Приблизно у 1% пацієнтів на рік розвивається прогресування ХЛЛ, що вимагає лікування.

Лімфопроліферативна хвороба великих зернистих лімфоцитів (LGL)

- Різна клінічна поведінка, як правило, безладна, але може розвинути інші цитопенії та системні симптоми.

- синдром Сезарі, лімфоцити, як правило, з “мозково-формовими” ядрами.

Волохатоклітинний лейкоз

- Характерні виступи, схожі на волосся, позитивні для CD25, CD11c, CD103.

Неходжкінська лімфома (НХЛ) із ураженням кісткового мозку

- Лейкемічна фаза спостерігається частіше у фолікулярній, мантійно-клітинній, крайовій зоні та лімфомі Беркітта, але може протікати майже у будь-якого підтипу NHL.

Коли потрібно проходити більш агресивні тести:

Будь-який пацієнт, який страждає на лімфоктиоз, повинен мати агресивну підготовку, щоб виключити злоякісну етіологію. Серед пацієнтів, котрі повинні викликати особливе занепокоєння, є пацієнти з помітно підвищеним рівнем лімфоцитів (наприклад, понад 20000 на мкл), пацієнти зі злоякісними лімфоцитами та/або стійким лімфоцитозом понад 3 тижні.

Якщо первинна робота не виявляється з реактивної причини або якщо існує підозра на злоякісну етіологію, слід провести наступні додаткові тести:

Цитометрія периферичного кровотоку

Цитогенетика периферичної крові

- з міжфазним FISH для загальних цитогенетичних відхилень, включаючи del 17p, del 11q, del 13q14 та трисомію 12, що спостерігається при ХЛЛ, і t [11; 14], виявлену в мантійній клітині NHL).

Дослідження перебудови генів імуноглобуліну або Т-клітинних рецепторів

Біопсія та аспірат кісткового мозку

У деяких випадках також може бути показана біопсія лімфатичних вузлів

Які дослідження зображень (якщо такі є) будуть корисними?

Візуалізація рідко потрібна для оцінки та лікування лімфоцитозу. Винятки включають пацієнтів, чий лімфоцитоз, як вважають, найімовірніше через неходжкінську лімфому, пацієнтів з відчутною лімфаденопатією, пацієнтів з ХЛЛ та несприятливими цитогенетичними відхиленнями, такими як del 17p або del 11q, які можуть мати громіздку внутрішньочеревну лімфаденопатію, яку не оцінили при фізичному обстеженні, а також пацієнтам із підозрою на T-ALL, щоб виключити наявність маси середостіння.

Які терапії слід починати негайно та за яких обставин, навіть якщо першопричина невідома?

Незвично вимагати негайної терапії, і потрібно взяти час для встановлення остаточного діагнозу до початку лікування. Виняток становлять пацієнти з агресивними лімфомами з циркулюючими захворюваннями, такими як лімфома Буркітта, які можуть зазнати синдрому спонтанного лізису пухлини. У пацієнтів із цими порушеннями обміну речовин агресивне управління електролітами, раннє введення внутрішньовенних рідин, алопуринолу та, коли потрібно, розбурикази, є важливими заходами для стабілізації стану пацієнта під час роботи.

Які інші методи лікування корисні для зменшення ускладнень?

Що слід сказати хворому та родині про прогноз?

Прогноз пацієнтів з лімфоцитозом залежить від етіології стану, і обговорення прогнозу з пацієнтом та родиною слід відкласти до встановлення остаточного діагнозу.

Сценарії "Що якби".

Якщо встановлена ідентифікована причина реактивного лімфоцитозу, такого як інфекційний мононуклеоз, доцільне допоміжне лікування із спостереженням. Однак, якщо лімфоцитоз триває довго (наприклад, понад 2 місяці), необхідно провести повторну оцінку з низьким порогом для проведення досліджень, щоб виключити основний злоякісний лімфоцитоз.

Якщо лімфоцитоз виявляється періодичним, його не слід ігнорувати, і може знадобитися подальша оцінка. Наприклад, у пацієнтів з ХЛЛ на ранніх стадіях або нерозвиненим НХЛ можуть спостерігатися граничні показники рівня лімфоцитів, що зростає та зменшується, і хоча ці пацієнти можуть не потребувати негайного лікування, слід проводити моніторинг та остаточну діагностичну оцінку.

Патофізіологія

Патофізіологія лімфоктиозу варіюється в широких межах і залежить від основної етіології, що обумовлює стан, як це більш докладно описано в темах, що охоплюють ці стани. Як при реактивному, так і при злоякісному лімфоцитозі механізми, що призводять до збільшення кількості циркулюючих лімфоцитів, можуть включати збільшення продукції лімфоцитів, викид уже сформованих лімфоцитів у кров або зменшення кліренсу лімфоцитів ретикуло-ендотеліальною системою.

Які інші клінічні прояви можуть допомогти мені діагностувати лімфоцитоз

Які інші лабораторні дослідження можна замовити?

Які докази?

Deardon, C. "В- і Т-клітинні пролімфоцитарні лейкози: підхід до антитіл". Програма гематології Am Soc Hematol Educ. 2012. С. 645-51. (Огляд ФАПЧ з акцентом на терапії моноклональними антитілами.)

Пол, S, Kantarjian, H, Jabbour, EJ. “Гострий лімфобластний лейкоз для дорослих”. Mayo Clin Proc. вип. 91. 2016. С. 1645-1666. (Огляд сучасних патологічних та молекулярних класифікацій ВСІХ та широке обговорення підходів до лікування з використанням хіміотерапії та таргетних засобів.)

Лузуріяга, К, Салліван, Дж. “Інфекційний мононуклеоз”. N Engl J Med. вип. 362. 2010. С. 1993-2000. (Практичний посібник з оцінки та лікування інфекційного мононуклеозу.)

Macintyre, EA, Linch, DC. "Лімфоцитоз: це лейкемія і коли лікувати". Postgrad Med J. вип. 64. 1988. С. 42-7.

Quantz, MC, Robinson, JB, Sachs, V. "Дослідження маркерів поверхні лімфоцитів у діагностиці незрозумілого лімфоцитозу". CMAJ. вип. 136. 1987. С. 835-8. (Звіт про використання імунофенотипу для розрізнення реактивного та злоякісного лімфоцитозу.)

Страті, П, Шанафельт, ТД. «Моноклональний В-клітинний лімфоцитоз і хронічний лімфолейкоз на ранніх стадіях: діагностика, природний анамнез та стратифікація ризику». Кров. вип. 126. 2015. С. 454-62. (Всебічний огляд біології та клінічного управління MBL.)

Шифтан, Т.А., Мендельсон, Дж. “Циркулюючий“ атиповий ”лімфоцит”. Хам Патол. вип. 9. 1978. С. 51-61. (Класична патологічна характеристика атипових лімфоцитів.)

Benschop, RJ, Rodriguez-Feuerhahn, M, Schedlowski, M. "Лейкоцитоз, викликаний катехоламінами: ранні спостереження, сучасні дослідження та майбутні напрямки". Мозок Behav Immun. вип. 10. 1996. С. 77-91. (Характеристика лімфоцитозу, викликаного гострим стресом.)

Scarfo, L, Ferreri, AJ, Ghia, P. "Хронічний лімфолейкоз". Критик Рев Онкол Гематол. вип. 104. 2016. С. 169-82. (Корисний огляд біології та лікування ХЛЛ.)

Бейлі, Н.Г., Коджо, С., Еленітоба-Джонсон, Г. "Зрілі Т-клітинні лейкози: молекулярні та клінічні аспекти". Поточні звіти про гематологічну злоякісність. вип. 19. 2015. С. 421-448. (Ретельний опис біології ЛГЛ та супутніх розладів.)

Жоден спонсор або рекламодавець не брав участі, не схвалював та не платив за вміст, наданий ТОВ "Підтримка рішень у медицині". Ліцензійний вміст є власністю DSM і захищено авторським правом.