Пангіпопітуїтаризм через відсутність гіпофізарного стебла: рідкісна етіологія цирозу печінки

1 Внутрішній відділ лікарні Сеговії, Сеговія, Іспанія

відсутність

2 Внутрішній відділ лікарні Universitario Río Hortega, Вальядолід, Іспанія

3 Патологічне відділення лікарні Universitario Río Hortega, Вальядолід, Іспанія

Анотація

Дослідження встановили взаємозв'язок між дисфункцією гіпоталамо-гіпофіза та початком ураження печінки, яке іноді може перерости в цироз. У пацієнтів з гіпопітуїтаризмом може розвинутися метаболічний синдромоподібний фенотип. Інсулінорезистентність є основною патофізіологічною віссю метаболічного синдрому та є причинним фактором розвитку неалкогольної жирової хвороби печінки (НАЖХП). Ми представляємо випадок молодого пацієнта з цирозом печінки невідомої етіології, який нарешті був віднесений до пангіпопітуїтаризму.

1. Вступ

Дослідження встановили взаємозв'язок між дисфункцією гіпоталамо-гіпофіза та початком ураження печінки, яке іноді може перерости в цироз. У пацієнтів з гіпопітуїтаризмом розвивається метаболічний синдромоподібний фенотип, що включає вторинні гормональні зміни, центральне ожиріння, резистентність до інсуліну, цукровий діабет, дисліпідемію та, іноді, гіперфагію [1, 2]. Інсулінорезистентність є основною патофізіологічною віссю метаболічного синдрому і є причинним фактором розвитку неалкогольної жирової хвороби печінки (НАЖХП), яка може еволюціонувати незалежно від цирозу печінки.

Ми представляємо випадок молодого пацієнта з цирозом печінки невідомої етіології, який нарешті був віднесений до пангіпопітуїтаризму.

2. Тематичне дослідження

24-річний чоловік відвідував нашу лікарню з лихоманкою протягом двох днів еволюції, що супроводжувалася ознобом та болями в черевній порожнині живота, без будь-яких інших супутніх клінічних особливостей, крім випадкових епізодів носового кровотечі та ясенних кровотеч. Історія хвороби була чудовою лише для гепатиту в дитячому віці.

При надходженні пацієнт був у свідомості та орієнтований. При фізикальному обстеженні виявлено ожиріння (індекс маси тіла [ІМТ] = 30), зріст 174 см, обхват талії 117 см, систолічний артеріальний тиск 127 мм рт.ст., діастолічний артеріальний тиск 75 мм рт.ст., шкірно-слизова блідість, гепатомегалія (3 см), гіпермобільність у нижні кінцівки та макродактилія без інших чудових особливостей.

Лабораторні дослідження показали лейкоцити 7,2 × 1000 /μL, гемоглобін 12,9 г/дл, середній корпускулярний об’єм 88,5 fl і тромбоцити 98 × 1000 /μЛ. Згортання та мазки крові були нормальними. Біохімічні тести показали глюкоза 97 мг/дл, HbA1c 4,3%, сечовина 43 мг/дл, загальний холестерин 201 мг/дл, тригліцериди 125 мг/дл, сечова кислота 7,91 мг/дл, креатинін 1,6 мг/дл, загальний білірубін 1,29 мг/дл, кальцію 9,9 мг/дл, глутаміно-оксалооцтової трансамінази (GOT) 30 од/л, глутаміно-піровиноградної трансамінази (GPT) 58 од/л, лужної фосфатази 139 од/л, натрію 141 мекв/л та калію 4 мекв/L.

Серологія на гепатит В і С, цитомегаловірус та токсоплазму була негативною. Аутоімунні тести були негативними щодо антинуклеарних антитіл, антигладких м’язових антитіл та антимітохондріальних антитіл. Інші причини хронічних захворювань печінки, такі як медикаментозне та холестатичне захворювання печінки та метаболічні захворювання, були виключені (альфа-антитрипсин (199 мг/дл), церулоплазмін (38 мг/дл) та мідь (127 мг/дл) були нормальними ).

Гормональне тестування показало АКТГ 14,5 пг/мл, ГР Малюнок 1

Пацієнт отримував замісну гормональну терапію кортизолом, гормонами щитовидної залози та тестостероном.

3. Взаємозв'язок між цирозом та пангіпопітуїтаризмом

Перші випадки, що встановлюють зв'язок між дисфункцією гіпоталамо-гіпофіза та пошкодженням печінки, були зареєстровані в 2004 р. Більшість випадків спостерігається у дітей або підлітків, у яких спостерігається дисфункція гіпоталамусу внаслідок структурних уражень, таких як перинатальна асфіксія та краніофарингіоми або генетичні порушення, такі як хвороба Прадера-Віллі 1–3].

NAFLD вражає 20–50% дорослих у розвинених країнах і включає гістологічні зміни, що варіюються від простого стеатозу до неалкогольного стеатогепатиту (NASH) та цирозу. Простий стеатоз часто асоціюється з ожирінням і характеризується накопиченням жиру в печінці без запалення і вважається доброякісним [4].

НАСГ зустрічається у 2-3% випадків і характеризується стеатозом, запаленням та перицелюлярним фіброзом, який може перерости у цироз та гепатоцелюлярну карциному. Остаточний діагноз НАЖХП вимагає біопсії печінки [4]. НАЖХП характеризується резистентністю до інсуліну, центральним ожирінням та порушенням толерантності до глюкози і вважається печінковим проявом метаболічного синдрому. Збільшення поширеності ожиріння та діабету збільшило частоту НАЖХП, яка в даний час є основною причиною хронічних захворювань печінки в Північній Америці [5].

Крім того, пацієнти з гіпопітуїтаризмом, які мають дефіцит гормону росту (GHD) та іншими дисфункціями гіпоталамуса, мають подібний фенотип. Через подібність двох фенотипів передбачається, що у пацієнтів з дисфункцією гіпоталамо-гіпофіза може розвинутися захворювання печінки.

4. Патогенез НАЖХП

Патогенез НАЖХП дуже складний і включає різні механізми, які передбачають зв'язок між жировою тканиною та печінкою. Запропоновано три можливі основні механізми: по-перше, надмірне накопичення ліпідів; по-друге, запальна реакція, яка викликає апоптоз клітин; і, по-третє, ймовірний дефект у відшкодувальній шкоді. Гормональні дефіцити можуть сприяти виникненню будь-якого з цих механізмів.

Змінений ліпідний гомеостаз у печінці є ключовим моментом у патогенезі НАЖХП. Спочатку вважалося, що підвищений рівень вільних жирних кислот (ВЖК) є основною причиною пошкодження клітин завдяки їх здатності викликати апоптоз, що сприяє загибелі гепатоцитів [6].

Циркулюючі FFA складають 60% жиру в організмі і корелюють з тяжкістю НАЖХП. Ліпідний аналіз Пурі та співавт. показали, що, незважаючи на підвищений вміст ліпідів у печінці, рівні FFA не змінювались і виявили високі концентрації триацилгліцерину та діацилгліцерину із збільшенням насичених FFA, які є більш гепатотоксичними [7]. Інші аномалії ліпідів, такі як підвищений рівень вільного холестерину та знижений рівень фосфатидилхоліну [7].

Окислення FFA в гепатоцитах є основним джерелом активних форм кисню (АФК). Коли вироблення АФК перевищує антиоксидантну здатність клітини, це спричиняє пошкодження мітохондріальної та ядерної ДНК, порушення фосфоліпідної мембрани та вивільнення прозапальних цитокінів та токсичних продуктів, що продовжують пошкодження, спричиняючи загибель клітин. Деякі з цих продуктів активують фіброгенні печінкові зірчасті клітини, і це продовжує запальний процес [8].

Різні цитокіни та адипокіни, крім генетичних факторів, беруть участь у патогенезі НАЖХП. Фактор некрозу пухлини (TNF-α) є прозапальним цитокіном, який індукується, частково FFA, і експериментально, здається, сприяє печінковій ліпотоксичності [9]. У пацієнтів з НАСГ рівень ФНП вищий-α ніж ті, що мають ізольований стеатоз, можливо спричинений підвищеною проникністю кишечника, що забезпечує високий рівень ендотоксинів у системному та портальному кровообігу [10]. Дисбаланс у запальному шляху, опосередкований TNF-α має важливе значення при переході від NASH до гепатоцелюлярної карциноми.

Адипонектин, адипокін з протизапальними, сенсибілізуючими та антифібротичними властивостями, знижується у пацієнтів з НАСГ та у тих, хто страждає на вісцеральне ожиріння та інсулінорезистентність. Він здійснює гепатопротекторний ефект завдяки інактивації ФНО-α синтезу.

Лептин, гормон, який регулює апетит і жировий обмін через ЦНС, має прозапальну дію і стимулює вироблення адипоцитів ФНП-α. На тваринних моделях фіброзної або жирової печінки вона поводиться як профібротичний цитокін, тоді як у людей з НАЖХП вона корелює з тяжкістю фіброзу печінки, незалежно від ступеня резистентності до інсуліну та ІМТ [2, 11]. У пацієнтів з гіпопітуїтаризмом та GHD рівень лептину вищий, ніж рівень ожиріння [12].

5. Резистентність до інсуліну та дефіцит гормону

Інсулінорезистентність тісно пов’язана з вісцеральним ожирінням та метаболічним синдромом і чітко визнана центральною віссю патогенезу НАЖХП у контексті СД 2 типу [13, 14]. Основними метаболічними змінами, що встановлюють взаємозв’язок між гіпопітуїтаризмом і цирозом, є резистентність до інсуліну, накопичення печінкових тригліцеридів та посилення окисного стресу. Окрім цього, беруть участь також GHD, інсуліноподібний фактор росту 1 (IGF-1) та інші фактори, такі як гонадотропіни або кортизол [15].

У фізіологічних умовах інсулін пригнічує ліполіз та вироблення глюкози та сприяє ліпогенезу та поглинанню, використанню та зберіганню глюкози [16]. Інсулінорезистентність сприяє мобілізації та відкладенню жирних кислот поза жировою тканиною, зменшує гальмування ліполізу та збільшує de novo печінковий ліпогенез [17]. Це підвищує печінкову експресію білків, що переносять жирні кислоти, та їх реестерифікацію [18] та викликає зміни в рецепторах інсуліну та транспортері GLUT 4, а також у фосфорилюванні як субстратів, так і рецепторів інсуліну. Це збільшує окислювальний стрес, токсичність для мітохондрій та порушення регуляції адипокінів з подальшим запаленням і, нарешті, фіброзом [19].

GH та інсуліноподібний фактор росту 1 (IGF-1) відіграють важливу роль у регуляції печінкового ліпідного обміну [20]. Механізм, за допомогою якого їх дефіцит сприяє виникненню стеатозу та фіброзу печінки, до кінця не відомий. Зниження або відсутність секреції GH у передній частині гіпофіза може спричинити зменшення печінкової секреції IGF-1, яка секретується гепатоцитами після стимуляції GH. IGF-1 - катаболічний гормон, який відіграє важливу роль у синтезі білка, а також стимулює секрецію IGFBP-3 клітинами Купфера. Він має антифібротичну, клітинну захисну, подібну до інсуліну дію. Отже, відсутність або зменшення секреції IGF-1 призведе до збільшення вироблення печінкової глюкози та сприятиме периферичній резистентності до інсуліну [21]. GH сприяє ліполізу в жировій тканині та секреції печінкою ліпопротеїдів дуже низької щільності, а тому низький рівень GH сприяє важкій гіпертригліцеридемії в печінці [21].

У пацієнтів із СДК спостерігається більша інфільтрація жиру, ніж у пацієнтів без цього дефіциту, а у пацієнтів з НАЖХП рівень ГР нижчий, хоча це може відображати зниження рівня ГР через ожиріння. Крім того, виявляється, що рівень інсулінорезистентності вищий у пацієнтів з дефіцитом РТ, ніж у здорових людей з однаковим ІМТ. Дослідження показали, що у пацієнтів з НАЖХП рівень ГР у сироватці крові нижчий [22] та IFG-1 [23].

Хоча GH є основним стимулятором синтезу IGF-1 у гепатоцитах, інші цитокіни, такі як інтерлейкін 1 бета (IL-1β), TNF-α, та інтерлейкін 6 (IL-6), інгібують секрецію IGF-1 [21]. Біоактивність IGF-1 також знижується за рахунок високих рівнів IGFBP1-2, які в основному блокують дії IGF-1 [24].

Хронічне захворювання печінки було обумовлене, таким чином, дефіцитом IGF-1 та резистентністю до GH, оскільки печінкова реакція на GH зменшується у разі наявності захворювань печінки [25]. Фіброз печінки викликаний активацією зірчастих клітин печінки, які активуються запальними цитокінами.

Були встановлені зв'язки між різними гормонами та НАЖХП, хоча клінічні дані є обмеженими та менш підтвердженими. Існує зв'язок між стеатозом печінки та низьким рівнем тестостерону, ймовірно, через збільшення ІМТ та окружності талії [26]. Терапія тестостероном зменшує накопичення жиру в печінці, виміряне за допомогою КТ [27], тоді як естроген захищає від розвитку НАЖХП [28]. Глюкокортикоїди підвищують рівень FFA та гіпотиреоз [29], тоді як низький рівень вітаміну D [30] пов'язаний з розвитком НАЖХП. Глюкагоноподібний пептид (GLP-1) секретується L-клітинами в тонкому кишечнику та зменшує внутрішньопечінкове накопичення ліпідів завдяки своєму інкретиновому ефекту, збільшуючи секрецію інсулінозалежної глюкози та зменшуючи кількість бета-клітин підшлункової залози та апетиту [31].

У пацієнтів з дисфункцією гіпоталамусу та гіпофіза НАЖХП розвивається відносно швидко, з високим рівнем поширеності цирозу та є серйозним ускладненням у пацієнтів із дефіцитами GH, IGF-1 та IGFBP3.

6. Лікування

Замісна терапія GH покращує печінковий процес та дисліпідемію та має захисний ендотеліальний ефект у пацієнтів з дефіцитом GH, хоча наслідки незначні, ймовірно через стійкість резистентності GH. Здається, це також має прямий або опосередкований вплив на зменшення окисного стресу в печінці. Крім того, він знижує рівень С-реактивного білка (СРБ) та ФНО-α, які відіграють важливу роль у запаленні та резистентності до інсуліну [20, 21].

Надмірна експресія або доповнення IGF1 послаблює фіброгенез у моделей мишей. Він покращує гепатоцелюлярну функцію, сприяє регенерації печінки, зменшує окислювальні пошкодження, збільшує альбумін і надає захисний ефект на ендотелій та судинні клітини. Він також має позапечінкові ефекти, такі як збільшення споживання їжі, м’язової маси, щільності кісткової тканини та функції статевих залоз. Лікування рекомбінантним людським IGF-1, який, здається, зменшує фіброзні ефекти, починає застосовуватися у пацієнтів з цирозом, хоча необхідні подальші дослідження щодо його використання [24, 32].

Інші методи лікування, спрямовані на лікування НАСГ, - це методи лікування компонентів метаболічного синдрому: гіпертонія, ожиріння, дисліпідемія та резистентність до інсуліну. Нові методи лікування, такі як інгібування каспази, агонізм/антагонізм аденозинової системи, PPAR альфа та дельта, агонізм периферичного канабіноїду 1, агонізм рецептора фарнезоїду x, моноклональні антитіла до TNF-α, аналоги гормонів щитовидної залози та ферментативна модуляція досліджуються [33].

У нашого пацієнта був дефіцит РГ, серед іншого, в контексті гіпопітуїтаризму з абдомінальним ожирінням. Інсулінорезистентність та гормональний дефіцит сприяли швидкому розвитку цирозу, який покращувався із замісною терапією.

Конкуруючі інтереси

Автори заявляють, що не існує конфлікту інтересів щодо публікації цієї статті.

Список літератури