Стаття

Ожиріння та сприйнятливість до розсіяного склерозу: огляд

Мілена А. Джанфранческо та Ліза Ф. Барчеллос

Відділ епідеміології Школи громадського здоров'я Каліфорнійського університету, Берклі, Берклі, Каліфорнія, США

Анотація:

Кілька досліджень, проведених у всьому світі протягом останнього десятиліття, продемонстрували, що ожиріння в ранньому дитячому та підлітковому віці є важливими факторами ризику сприйнятливості до РС. Ця асоціація значною мірою підтверджена у жінок, тоді як докази, що підтверджують сильну роль ожиріння та ризику РС у чоловіків, неоднозначні. Крім того, запропоновано взаємодію між підвищеним індексом маси тіла та генетичними, а також екологічними факторами сприйнятливості до РС, і нещодавно встановлено докази причинного зв’язку. У цьому огляді ми обговорюємо висновки, що підтверджують значний зв’язок між ожирінням та РС, а також визначаємо сфери для подальших досліджень.

Вступ

Розсіяний склероз (РС) - це аутоімунне захворювання центральної нервової системи, яке вражає понад 400 000 американців та приблизно 2,3 мільйона людей у ​​всьому світі 1,2. Характеризується наявністю запалення, нейродегенерації та демієлінізуючих уражень білої та сірої речовин. Витрати на охорону здоров'я в США, пов'язані з РС, коливаються від 8 500 доларів США до 52 000 доларів на пацієнта на рік 3. В етіології РС залучені як генетичні фактори, так і фактори навколишнього середовища. Виявлено кілька генетичних варіантів, включаючи алель людського лейкоцитарного антигену (HLA) -DRB1 * 15: 01 у складі основного комплексу гістосумісності (MHC) 4 та 110 варіантів 5, що не є MHC. Фактори екологічного ризику, пов'язані з початком РС, включають вплив тютюнового диму, вірусу Епштейна-Барра або інфекційного мононуклеозу (ІМ), низький рівень вітаміну D і зовсім недавно ожиріння 6 .

Ожиріння як фактор ризику розсіяного склерозу

Ожиріння є актуальною проблемою охорони здоров'я у всьому світі; приблизно 35% дорослих в США страждають ожирінням 7,8. Крім того, ожиріння зросло більш ніж удвічі у дітей та в чотири рази у підлітків за останні 30 років 9,10. Нижче описано кілька досліджень за останнє десятиліття, які демонструють, що ожиріння раннього дитинства та підлітків є важливими факторами ризику сприйнятливості до РС. Отже, збільшення поширеності ожиріння потенційно може сприяти підвищенню рівня РС у дітей та дорослих.

Першим всебічним дослідженням для вивчення стосунків було проведено дві когорти жінок із Дослідження здоров’я медсестер I і II (n = 238 371) 11. Дослідники виявили, що жінки з ІМТ ≥ 30 кг/м 2 у віці 18 років мали підвищений ризик розвитку РС у 2,25 рази порівняно з тими, у яких ІМТ був у нормі (від 18,5 до 2) після коригування віку, широти та віку 15, раса/етнічна приналежність та куріння. На відміну від цього, не було зв’язку між базовим ІМТ та ризиком РС. Дослідження також порівнювало силуетні зображення типу тіла і виявило схожий удвічі підвищений ризик РС у жінок, які повідомили про більший розмір тіла у віці 20 років, у порівнянні з тими, хто повідомив про більш тонкий розмір тіла (скоригований показник RR = 1,96, 95% ДІ 1,33, 2,89 ). Оцінки для великого типу статури у віці 5 і 10 років мали тенденцію до значущості. Ці висновки протиставили попередньому дослідженню, яке відмітило зворотну зв'язок між збільшенням ІМТ та шансами на РС (АБО = 0,76, 95% ДІ 0,61, 0,95), хоча обсяг вибірки в цьому дослідженні контрольного випадку був невеликим, а ІМТ повідомлено при діагнозі 12 .

Підтверджуючи висновки NHS, дослідники у Швеції використали популяційне дослідження випадків РС (n = 1,571) та контрольних груп (n = 3,371) та виявили, що вага, що повідомляється самостійно у віці 20 років

На 3% вище у випадках 13. Далі, з урахуванням віку, статі, житлового району, походження та куріння, особи з ІМТ ≥ 30 кг/м 2 мали вдвічі більше шансів на РС (АБО = 2,1, 95% ДІ 1,5, 3,0); асоціація була значною як для жінок, так і для чоловіків.

Додаткові дослідження повторили подвійний підвищений ризик РС в результаті ожиріння, включаючи дані, отримані на основі популяційних зразків з Норвегії та Італії 14. У цьому дослідженні на випадок контролю учасників попросили описати їх сприйманий розмір тіла в різному віці, використовуючи силуети, подібні до тих, що використовуються в NHS. Після коригування віку, куріння та перебування на сонці дослідники виявили значну тенденцію збільшення ризику РС із збільшенням розміру тіла у віці 15-25 років у норвезькій групі, з найвищим оцінюванням розміру тіла у віці 25 років (АБО чоловіки = 2,21, 95% ДІ 1,09, 4,46; АБО жінки = 1,43, 95% ДІ 0,90, 2,27). Подібна, але незначна картина спостерігалася в італійській групі.

Дослідження в рамках членства Kaiser Permanente, штат Північна Каліфорнія, також вивчало взаємозв'язок між підвищеним ІМТ та РС, але вперше додатково контролювалось на генетичні фактори, включаючи 110 встановлених варіантів ризику РС, які не є MHC 15. Були виявлені подібні оцінки, включаючи подвійний підвищений ризик розвитку РС у жінок з ІМТ ≥ 30 кг/м 2 (АБО = 2,15, 95% ДІ 1,18, 3,92) у двадцятих роках. Жодної значущої асоціації у чоловіків не спостерігалося. На відміну від висновків NHS, значуща асоціація була продемонстрована щодо самовідчуваного розміру тіла у віці 10 років (`` мало/дуже надмірна вага '' та `` майже приблизно '') та РС (АБО = 1,50, 95% ДІ 1,15, 1,97 ) у самок.

Роль дитячого ожиріння та ризику розвитку дитячого та дорослого РС вже була підтверджена у двох дослідженнях 16, 17. Результати продемонстрували, що ожиріння суттєво асоціювалося з підвищеним ризиком розвитку РС у дітей або клінічно ізольованого синдрому (СНД) (n = 75) 16. Ті, хто страждав середнім ожирінням, мали в 1,28 рази більше шансів на розвиток РС/СНД, а ті, хто страждав на ожиріння, мали в 2,10 рази більше шансів на розвиток захворювання. При розшаруванні за статтю асоціація була значною для жінок, але не для чоловіків. Крім того, у дівчат із надзвичайною ожирінням шанси на розвиток захворювання втричі перевищували порівняно з нормальною вагою.

У датському проспективному дослідженні для вивчення ІМТ у дитинстві та ризику розвитку РС 17 у дорослих використовувались шкільні записи понад 300 000 осіб. Дослідники виявили, що збільшення на одну одиницю z-показника ІМТ у віці 7-13 років постійно асоціювалося зі значним підвищенням ризику РС (ЧСС = 1,17-1,20) у дівчаток. Хлопчики також мали підвищений ризик, але результати були значущими лише у віці 8-10 років (ЧСС = 1,14-1,15). Порівняння чоловіків та жінок на основі перцентилю разом відображало підвищений ризик розвитку РС від 1,56-1,81 при порівнянні ІМТ> 95-го процентиля до 18. Хоча для визначення ІМТ у віці 20 років використовували власну звітність про вагу та зріст, силуетні зображення використовувались для характеристики розміру тіла, про який повідомляли самі, у віці 10. Особи з більшими силуетами демонстрували 1,5 збільшення шансів на РС після контролю за віком, статтю, житловим районом, походження, куріння та перебування на сонці. Однак ця асоціація зменшилася після додаткового контролю за ІМТ у віці 20 років. Асоціації були подібними у чоловіків та жінок. Дослідники також спостерігали значну зв'язок між ожирінням серед підлітків серед жінок та більш раннім віком початку захворювання (с. 19 .

Підводячи підсумок, хоча існує загальний консенсус щодо того, що ожиріння у молодому віці, особливо у віці від 18 до 25 років, асоціюється із сприйнятливістю до РС, зв’язок між ожирінням серед дітей та РС є менш чітким. Відмінності у висновках можуть бути пов'язані з використанням силуетів у деяких дослідженнях для оцінки розміру тіла, а також з тим фактом, що особи, що страждають від надмірної ваги, виявляють більш сприятливе сприйняття силуетів тіла 20, що може призвести до зміщення результатів до нуля. Тим не менше, ожиріння у дітей міцно асоціюється із ожирінням як підлітків, так і дорослих, при цьому майже дві третини дітей з найвищим квартилем ІМТ залишаються у найвищому квартилі ІМТ протягом молодого дорослого віку 21. Тому націлювання на ожиріння в дитинстві може бути важливим для зменшення ризику розвитку РС серед населення. Було підраховано, що усунення ожиріння серед дітей може запобігти приблизно 15% випадків РС 6. Хоча точне вікно сприйнятливості може змінюватися залежно від генетики та факторів навколишнього середовища, дитинство, крім підліткового віку, залишається особливо вразливим періодом впливу ризику РС, як було запропоновано для інших факторів навколишнього середовища, таких як вплив сонячного світла 22 .

Генетична та екологічна взаємодія

Існують також дані, що ожиріння взаємодіє з генетичними та екологічними факторами, щоб підвищити сприйнятливість до РС (рис. 1). У дослідженні, яке включало дані досліджень, проведених у США та Швеції, ІМТ ≥ 27 кг/м 2 у молодому віці та 1-2 алелі ризику HLA-DRB1 * 15 асоціювалось із семикратним збільшенням ризик розвитку РС порівняно з неносіями з ІМТ ≤ 27 кг/м 2 23. Також в обох популяціях спостерігалася значна взаємодія між ІМТ ≥27 кг/м 2 у молодому віці та переносом 1-2 алелів ризику HLA-A * 02 (ORвзаємодія = 3,4-4,1). Це дослідження наводить вагомі докази того, що ожиріння взаємодіє із встановленими генетичними локусами РС, подібними до інших факторів навколишнього середовища, таких як куріння24 та вплив вірусу Епштейна-Барра 25, щоб вплинути на сприйнятливість до РС.

склерозу

Фігура 1:Діаграма, що демонструє зв'язок між збільшенням індексу маси тіла (ІМТ) та початком розсіяного склерозу (РС), а також потенційними незрозумілими факторами. Зірочка (*) позначає взаємодію між ІМТ та генетичним або екологічним фактором ризику.

В окремому дослідженні повідомляється про значну взаємодію між ІМТ підлітка та ІМ, яка може бути спричинена вірусом Епштейна-Барра, пов'язаним із ризиком РС 26. Особи, у яких ІМТ> 27 та ІМ в анамнезі мали підвищений у шість разів підвищений ризик розвитку РС, порівняно з особами з ІМТ 110, що не мають генетичних варіантів МС 3 та ожирінням, а також ожирінням, як і взаємодії між ожирінням та іншими захворюваннями встановлені фактори навколишнього середовища, такі як куріння та рівень вітаміну D.

Потенційні біологічні механізми

Біологічний механізм, що лежить в основі асоціації ожиріння та РС, невідомий; однак було запропоновано кілька гіпотез. Ожиріння характеризується хронічною низькоякісною запальною реакцією 27, а інтеграція метаболічних тканин та імунних клітин сприяє ожирінню та пов’язаному із ожирінням запаленню, поділяючи загальну клітинну мішень 28. Запалення в жировій тканині може виникнути ще в дитинстві 29. Дитяче та юнацьке ожиріння також пов'язане з вищими рівнями С-реактивного білка, інтерлейкіну-6 та лептину 30-32, що відображає прозапальний стан, який може впливати на патогенез РС. Насправді було встановлено, що рівні декількох адипокінів у сироватці крові, включаючи лептин, адипонектин та резистин, пов’язані з аутоімунними захворюваннями, включаючи MS 33. Крім того, мікробіота кишечника формує імунну відповідь і може впливати на запалення шляхом індукції відповідей Th-17 34-36 .

Ще одна гіпотеза підкреслює роль вітаміну D, який, як було доведено, є сильним фактором ризику розвитку РС. Дорослі та діти з високою масою жиру в організмі мають нижчий рівень метаболітів вітаміну D 37,38. Нижчі рівні вітаміну D були пов’язані з підвищеним ризиком розвитку РС у білих 39 та більш важким прогресуванням захворювання 40. Таким чином, особи з надмірною вагою та ожирінням можуть мати особливо високий ризик розвитку РС порівняно з особами із нормальною вагою. Чи призводить підвищене ожиріння до вищого ризику РС виключно через дефіцит вітаміну D, або якийсь інший механізм досі невідомий. Потрібні майбутні експериментальні дослідження, що розв'язують шлях, що опосередковує взаємозв'язок між ожирінням, вітаміном D та РС у білих та небілих популяцій.

Свідчення причинно-наслідкової асоціації

Спроби визначити причинно-наслідковий зв'язок між ожирінням та сприйнятливістю до РС були нещодавно проведені 41,42. Менделівська рандомізація - це тип інструментального аналізу змінних (IV), який використовує генетичні варіанти, сильно пов'язані з експозицією, а не прямим показником експозиції, щоб оцінити вплив впливу на результат. Для аналізу не потрібні фактичні показники ІМТ, що особливо корисно у випадку модифікованого фактора ризику, такого як ожиріння, який важко виміряти протягом усього життя. Крім того, зріст і вага також можуть бути упередженими, якщо про них повідомляється самостійно, вони можуть варіюватися залежно від віку та пов'язані з широким спектром способу життя та соціально-економічних характеристик, які можуть змішувати справжню взаємозв'язок між ожирінням та РС. Наприклад, дослідження показали, що як високий, так і низький соціально-економічний статус (СЕС) пов'язані з ризиком РС 43, а поширеність ожиріння також варіюється залежно від СЕС 44. Оскільки генетична варіація успадковується і тому присутня при народженні для кожної людини, на «генетику» не впливає більшість потенційно незрозумілих змінних чи стан хвороби; типове незрозуміле явище, яке присутнє в спостережних дослідженнях, не є проблематичним, і зворотна причинно-наслідкова зв'язок малоймовірна.

Одне дослідження показало, що ожиріння причинно пов'язане з початком РС за допомогою внутрішньовенного введення, що складається з 97 генетичних варіантів, пов'язаних з ІМТ 42. Автори підтвердили результати у двох популяціях, а також знайшли докази того, що п'ять асоційованих ІМТ генів мали прямий вплив на сприйнятливість до РС. Хоча жінки та чоловіки продемонстрували подібний розмір ефекту, висновки були значущими лише для жінок, можливо, через менший обсяг вибірки чоловіків. Механізм цих генетичних варіантів та те, як вони конкретно сприяють ожирінню та процесам захворювань, таким як РС, залишається дослідити.

Висновок

Вагомі докази підтверджують роль ожиріння як у дитячому, так і в підлітковому віці у сприйнятливості до РС, і вказує на те, що зв'язок може бути причиною. Результати, що демонструють значну причинно-наслідкову асоціацію, компенсують занепокоєння щодо потенційного незрозумілого явища, яке присутнє в спостережних дослідженнях, яке може змістити оцінки в бік нульової асоціації або в сторону, наприклад, упередження відкликання щодо ваги або відсутність коригування для СЕС при багатовимірному моделюванні. Незважаючи на те, що асоціація постійно виявляється у жінок, докази у чоловіків неоднозначні. Це, в першу чергу, може бути пов’язано з більшою поширеністю РС серед жінок, подібно до інших аутоімунних захворювань, та меншими розмірами чоловічої вибірки у більшості досліджень. Майбутні дослідження повинні дослідити, як ожиріння впливає на показники прогресування захворювання у РС з часом. Також були вивчені зв’язки між ІМТ та реакцією інтерферону 45, споживанням солі та іншими дієтичними факторами 46 та соціально-економічним статусом 47 у контексті сприйнятливості до РС. Враховуючи, що ожиріння є фактором ризику, що піддається модифікації, важливість його впливу на початок та прогресування захворювання є критично важливою для зменшення фізичного, емоційного та економічного навантаження на РС серед населення.

Подяки

Цю роботу підтримав Національний інститут неврологічних розладів та інсульту (NINDS) при Національному інституті охорони здоров’я (гранти R01 NS049510 [LFB], F31 NS093832 [MAG]; Національний інститут алергії та інфекційних хвороб (NIAID) при Національних інститутах охорони здоров’я (гранти R01 AI076544 [LFB]); Національний інститут наук про навколишнє середовище (NIEHS) при Національному інституті охорони здоров’я (грант R01 ES017080 [LFB]).