Ожиріння та діабет 2 типу погіршують інсулін-індуковане придушення глікогенолізу, а також глюконеогенезу

Анотація

Аналітичні методи.

Зразки плазми поміщали на лід, центрифугували при 4 ° C, відокремлювали і зберігали при -20 ° C до аналізу. Концентрації глюкози вимірювали методом глюкозооксидази (Yellow Springs Instrument, Yellow Springs, OH). Концентрації інсуліну та гормону росту у плазмі крові вимірювали за допомогою аналізу хемілюмінесценції з реагентами, отриманими від Бекмана (Access Assay; Beckman, Chaska, MN). Концентрації глюкагону та С-пептиду у плазмі крові вимірювали радіоімуноаналізом із застосуванням реагентів, поставлених Linco Research (Сент-Луїс, Міссурі). Концентрації FFA вимірювали за допомогою калориметричного аналізу (COBAS; Roche Diagnostics, Indianapolis, IN). HbA1C (A1C) вимірювали за допомогою афінної хроматографії (Gly-Affin, Akron, OH; нормальний діапазон 4–6,3%). (А1С ненавмисно не вимірювали у трьох осіб із ожирінням, які не страждають на діабет через помилку протоколу.) Склад тіла вимірювали за допомогою двоенергетичної рентгенівської абсорбціометрії (сканер DPX; Хологік, Уолтем, штат Массачусетс) у поєднанні з комп'ютерним томографічним скануванням при Т11-12 та L3–4. Плазмову [3- 3 H] глюкозо-специфічну активність та збагачення дейтерію на 2-му та 5-му вуглецях глюкози плазми вимірювали, як описано раніше (18,22–25).

типу

Розрахунки.

Для аналізу використовували середні концентрації та швидкості від -30 до 0 (базальна) та 210-240 (затискач) хв. Усі норми виражаються в кілограмі нежирної маси тіла. Поява та зникнення глюкози були розраховані за допомогою рівнянь стаціонарного стану Стіла та ін. (26). Ендогенне вироблення глюкози під час затиску обчислювали шляхом віднімання швидкості інфузії екзогенної глюкози від загальної швидкості появи глюкози. Швидкість глюконеогенезу розраховували множенням плазмового співвідношення збагачення глюкози С5 та С2 на ендогенне вироблення глюкози (18,22). Потім розраховували глікогеноліз, віднімаючи швидкість глюконеогенезу від ендогенного вироблення глюкози (2,5,16).

Статистичний аналіз.

Дані в тексті та на малюнках виражаються як середнє значення ± SE. Норми виражаються у мікромолях на кілограм нежирної маси тіла на хвилину. Відповіді до та під час інфузії інсуліну оцінювали, беручи середнє значення результатів від -30 до 0 хв та 210 до 240 хв відповідно. ANOVA використовували для порівняння результатів між групами, після чого проводили парний тест t Стьюдента, щоб визначити, чи були вищі показники ендогенного вироблення глюкози, глюконеогенезу та глікогенолізу у хворих на цукровий діабет у порівнянні з недіабетичними суб’єктами та у людей із ожирінням та худими. Проводили парні t-тести, щоб визначити, чи відрізняються від нуля показники вироблення глюкози, глюконеогенезу та глікогенолізу в кінці інфузії інсуліну. P −1 · хв −1). Кліренс глюкози також був вищим (P −1 · хв −1).

Ендогенне вироблення глюкози, глюконеогенез та глікогеноліз.

Глюкагон стимулює як глікогеноліз, так і глюконеогенез (31). Концентрації глюкагону були вищі у хворих на цукровий діабет, ніж у нежирних недіабетиків, але не відрізнялись від тих, що були у пацієнтів із ожирінням, які не страждають на діабет. Крім того, концентрація глюкагону впала у всіх трьох групах під час затиску. Отже, хоча підвищені концентрації глюкагону натще можуть посилити основний дефект регуляції глюконеогенного та глікогенолітичного шляхів, гіперглюкагонемія навряд чи є єдиною причиною збільшення частоти глікогенолізу та глюконеогенезу, що спостерігаються у хворих на цукровий діабет. Незалежно від етіології цих відхилень, спостереження, що індуковане індукуванням придушення глікогенолізу та глюконеогенезу було порушено у осіб із ожирінням, які не страждають на цукровий діабет, порівняно з худими недіабетиками, і що ожиріння зазвичай передує діабету, додає додаткової підтримки передумови про те, що виникає печінкова резистентність до інсуліну на початку еволюції діабету 2 типу.

Підсумовуючи, результати цього дослідження вказують на те, що печінкова резистентність до інсуліну, пов’язана з ожирінням та діабетом 2 типу, призводить до порушення індукованого інсуліном придушення глікогенолізу, а також глюконеогенезу. Ці дефекти зберігаються, коли пригнічується секреція глюкагону, що вказує на те, що ці відхилення викликають інші фактори, крім гіперглюкагонемії. Кореляція між FFA у плазмі крові та швидкістю глікогенолізу та глюконеогенезу свідчить про те, що FFA можуть бути одним із таких факторів. Спостереження, що глікогеноліз сприяє надмірному виробленню глюкози у хворих на цукровий діабет 2 типу, дає змогу зрозуміти, чому тривале голодування та пов'язане з цим зниження вмісту глікогену в печінці призводить до помітного зниження концентрації глюкози та відновлення вироблення глюкози до показників, що спостерігаються у недіабетичних суб'єктів (34, 35). Крім того, ці дані додають до зростаючої кількості доказів, що ожиріння та діабет викликають печінкову резистентність до інсуліну (6,36–40). Вони також припускають, що для повної нормалізації метаболізму печінкової глюкози потрібна корекція патогенних процесів, які змінюють регуляцію глікогенолізу, а також глюконеогенезу у людей з діабетом 2 типу.